c10c0 reguladores de gordura em combinacao com outros reguladores de gordura


RESULTADOS: 22

  •     DROGARIA PRIMUS
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749150
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 25.87
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749150
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 53.19
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      EZETIMIBA+ SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 10 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: EMS S/A
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004747040
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 57.70
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      EZETIMIBA+ SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: EMS S/A
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004747057
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 60.22
     
  •     DROGARIA PRIMUS
  •      ZETSIM
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PVC BRANCO ACLAR X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897572006164
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 66.11
     
  •     FARMA 22
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749150
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 67.09
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 10 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749143
     
    PMC: 89.94
  •      R$ 77.15
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      ZETSIM
  •      Apresentação: 10 MG + 20 MG COM CT BL AL PVC BRANCO ACLAR X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897572006164
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 77.86
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      ZETSIM
  •      Apresentação: 10 MG + 10 MG COM CT BL AL AL X 30 
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897572006157
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 77.86
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 10 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714471
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 78.75
     
  •     FARMA 22
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 20 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714488
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 83.29
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 40 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749167
     
    PMC: 157.54
  •      R$ 93.15
     
  •     FARMA 22
  •      EZETIMIBA+SINVASTATINA
  •      Apresentação: 10 MG + 40 MG COM CT BL AL PLAS OPC X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004749167
     
    PMC: 157.54
  •      R$ 117.52
     
  •     DROGARIA PRIMUS
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 10 MG COM CT BL AL AL X 28
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337706155
     
    PMC: 129.15
  •      R$ 118.05
     
  •     DROGARIA PRIMUS
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 20 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714488
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 118.05
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 10 MG COM CT BL AL AL X 28
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337706155
     
    PMC: 129.15
  •      R$ 122.68
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 20 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 28 
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337706179
     
    PMC: 129.15
  •      R$ 122.68
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      ZETSIM
  •      Apresentação: 10 MG + 40 MG COM CT BL AL PVC BRANCO ACLAR X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897572006171
     
    PMC: 227.23
  •      R$ 127.87
     
  •     FARMA 22
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 40 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714495
     
    PMC: 242.37
  •      R$ 135.74
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 20 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714488
     
    PMC: 138.37
  •      R$ 143.18
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 40 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 30
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337714495
     
    PMC: 242.37
  •      R$ 150.47
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      VYTORIN
  •      Apresentação: 10MG + 40 MG COM CT BL PVC BRANCO ACLAR AL X 28 
  •      Princípio Ativo: SINVASTATINA;EZETIMIBA...
  •      Fabricante: MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7897337706193
     
    PMC: 226.24
  •      R$ 214.91
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


SINVASTATINA;EZETIMIBA


Para que serve o Ezetimiba + Sinvastatina

Hipercolesterolemia Primária

A ezetimiba + sinvastatina é indicada como terapia adjuvante à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), apolipoproteína B (apo B), triglicérides (TG) e colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e para aumentar os níveis de colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou hiperlipidemia mista.

A administração concomitante de fenofibrato e ezetimiba + sinvastatina pode ser feita para pacientes adultos com hiperlipidemia mista que necessitem de redução de TG e colesterol não HDL e aumento de colesterol HDL adicionais.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

A ezetimiba + sinvastatina é indicado para reduzir os níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com HFHo. Os pacientes também podem receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Prevenção de Eventos Cardiovasculares Maiores na Doença Renal Crônica (DRC)

A ezetimiba + sinvastatina é indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença renal crônica.

Contraindicação do Ezetimiba + Sinvastatina

Este medicamento é contraindicado para uso durante a gravidez e lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Características farmacológicas

A ezetimiba + sinvastatina é um hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados e a síntese endógena de colesterol.

Farmacologia Clínica

Mecanismo de Ação

O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da síntese endógena. A ezetimiba + sinvastatina contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos com mecanismos de ação complementares sobre os lipides. A ezetimiba + sinvastatina reduz o colesterol total, o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), a lipoproteína B (apo B), os triglicérides (TG) e o colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (não-HDL) elevados e aumenta o colesterol ligado a lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) por meio da dupla inibição da síntese e da absorção de colesterol.

Ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol; é ativa por via oral e seu mecanismo de ação difere do de outras classes de compostos redutores de colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados de ácido fíbrico e dos fitostanois). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick_C1-Like (NPC1L1), o qual é responsável pela captação intestinal do colesterol e dos fitosteróis. A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção de colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino para o fígado; as estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos propiciam redução complementar de colesterol.

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba + sinvastatina inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba em relação à inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem afetar a absorção dos TG, dos ácidos graxos, dos ácidos biliares, da progesterona, do etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Sinvastatina

Após ingestão, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado ao beta-hidroxiácido ativo correspondente, que tem potente atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase (3 hidróxi-3 metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversão da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina mostrou reduzir concentrações normais e elevadas de colesterol LDL. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode envolver a redução da concentração de colesterol VLDL e a indução do receptor de LDL, o que leva à redução da produção e ao aumento do catabolismo do colesterol LDL. A apolipoproteína B também reduz consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina aumenta moderadamente o colesterol HDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões de colesterol total para colesterol HDL e de colesterol LDL para colesterol HDL são reduzidas.

Farmacocinética

Absorção

Ezetimiba:

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo de ezetimiba), cujas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, uma vez que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos apropriados para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gordura ou sem gordura) não exerceu efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada em comprimidos de 10 mg.

Sinvastatina:

Demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi menor do que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.

Em jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição-teste.

Distribuição

Ezetimiba:

A ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas humanas em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente.

Sinvastatina:

A sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas em 95%.

A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de sinvastatina não mostrou acúmulo do medicamento após administração múltipla. Em todos esses estudos de farmacocinética, a concentração plasmática máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.

Metabolismo

Ezetimiba:

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo de ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Sinvastatina:

A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o beta-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.

A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira passagem. A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile.

Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é baixa. A meia-vida do metabólito beta-hidroxiácido após uma injeção intravenosa é de 1,9 horas, em média.

Eliminação

Ezetimiba:

Após administração oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

Sinvastatina:

Após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido. Após uma injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada na urina como inibidores.

Características em Pacientes (Populações Especiais)

Pacientes Pediátricos

A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica < 10 anos de idade.

Pacientes Idosos

As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de colesterol LDL e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com ezetimiba + sinvastatina.

Insuficiência Hepática

Após dose única de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo com duração de 14 dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1° dia e no 14° dia, em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) são desconhecidos, a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Insuficiência Renal

Ezetimiba

Após administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doença renal grave (n= 8; ClCr médio _ 30 mL/min/1,73 m2), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n= 9). Nesse mesmo estudo, a exposição à ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior.

Sinvastatina

Em um estudo de pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), as concentrações plasmáticas dos inibidores totais após uma dose única de um inibidor relacionado da HMG-CoA redutase foram aproximadamente 2 vezes mais altas que as observadas em voluntários sadios.

Sexo

As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são discretamente mais elevadas (< 20 %) em mulheres em relação aos homens. A redução de colesterol LDL e o perfil de segurança observados com a ezetimiba são comparáveis entre homens e mulheres.

Raça

Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos com base em uma metanálise de estudos de farmacocinética com ezetimiba.

Interações Medicamentosas

Diltiazem:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento de 2,7 vezes na exposição à sinvastatina ácida, presumivelmente devido à inibição da CYP3A4.

Anlodipino:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de anlodipino causou um aumento de 1,6 vezes na exposição à sinvastatina ácida.

Toxicologia Animal

Toxicidade Aguda

Em animais, não foi observada toxicidade após doses orais únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba em ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg em cães.

A DL50 oral de sinvastatina em camundongos é de aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, é de aproximadamente 5 g/kg.

Toxicidade Crônica

Ezetimiba + sinvastatina

A segurança da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina foi avaliada em ratos e cães. Quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com a sinvastatina durante três meses, os achados toxicológicos foram compatíveis com os observados com a administração de estatinas isoladamente.

Ezetimiba

A ezetimiba foi bem tolerada por camundongos, ratos e cães. Não foram identificados órgãos-alvo de toxicidade em estudos crônicos com doses diárias de até 1.500 mg/kg (machos) e 500 mg/kg (fêmeas) em ratos, de até 500 mg/kg em camundongos ou de até 300 mg/kg em cães.

Sinvastatina

A administração de doses elevadas de sinvastatina e análogos relacionados a várias espécies animais revelou uma gama de alterações em diversos tecidos, as quais não eram inesperadas em vista das grandes doses utilizadas, da potência desses fármacos para inibir a síntese do mevalonato e do papel essencial da enzima-alvo na manutenção da homeostasia celular. Dados extensivos gerados a partir dessas alterações indicam que elas representam um exagero do efeito bioquímico desses fármacos no extremo elevado da curva de dose-resposta. Assim, foi demonstrado que as alterações morfológicas no fígado de ratos, a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago de ratos e camundongos e a hepatotoxicidade em coelhos estavam diretamente relacionadas à inibição da HMG-CoA redutase.

Estudos em cães evidenciaram a ocorrência de catarata com doses elevadas de sinvastatina, embora com incidência muito baixa. Embora não exista correlação evidente entre a magnitude da redução dos lípides séricos e o desenvolvimento de catarata, a relação entre níveis séricos elevados de sinvastatina e inibidores relacionados da HMG-CoA redutase e o desenvolvimento de catarata foi consistente.

Os níveis séricos (expressos como inibidores totais) em cães que receberam a dose cataratogênica mínima de sinvastatina de 50 mg/kg/dia foram 5 vezes mais altos do que os observados em humanos que receberam a dose terapêutica máxima prevista de 1,6 mg/kg (com base em 80 mg/dia para um homem de 50 kg).

Em aproximadamente 10% a 40% dos cães que receberam sinvastatina, observou-se aumento das transaminases séricas na forma de elevações crônicas de nível baixo ou de picos enzimáticos transitórios. Nenhum dos cães demonstrou sintoma de doença e não houve progressão das elevações para níveis associados à necrose hepática manifesta, apesar da administração contínua do fármaco. Não foram identificadas alterações histopatológicas no fígado dos cães que receberam sinvastatina.

Em dois estudos de segurança em cães com sinvastatina, foi observada degeneração testicular. Estudos especiais com o objetivo de definir melhor a natureza dessas alterações não obtiveram sucesso, uma vez que os efeitos praticamente não são reprodutíveis e não são relacionados à dose, aos níveis séricos de colesterol ou à duração do tratamento. A sinvastatina foi administrada por até 2 anos a cães na dose de 50 mg/kg/dia sem efeitos testiculares.

Observou-se necrose da musculatura esquelética em um estudo em ratos que receberam 90 mg/kg duas vezes por dia, mas essa dose foi letal para esses animais.

Carcinogenicidade

Ezetimiba

Em estudos com dois anos de duração conduzidos em ratos e camundongos, a ezetimiba não foi carcinogênica.

Sinvastatina

Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com sinvastatina em ratos e camundongos, foram empregadas doses que variaram de 1 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. Não foi evidenciada incidência de tumor relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi observado aumento estatisticamente significativo (p <_0,05) da incidência de adenomas de células foliculares da tireoide em fêmeas de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno foi limitado a fêmeas de ratos; não foram observadas alterações semelhantes em ratos machos ou em fêmeas que receberam doses mais baixas (até 5 mg/kg/dia). Esses tumores são um efeito secundário que refletem o aumento mediado pela sinvastatina da depuração de hormônio tireoideano em fêmeas de ratos. Não foi evidenciado nenhum outro aumento estatisticamente significativo da incidência de tumor em qualquer tecido em ratos que receberam sinvastatina.

Os dados desses dois estudos indicaram que a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção abdominal do esôfago ocorreu em todos os níveis de dose. Essas alterações gástricas são restritas a uma estrutura anatômica que não é encontrada em seres humanos. Além disso, células idênticas encontradas em outros locais (por exemplo, esôfago e junção anorretal de rato, camundongo e cão) não são afetadas.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73 semanas, em camundongos que receberam sinvastatina em doses de até 400 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos, com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de adenomas das glândulas de Harder. A dose sem efeito,25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), foi estabelecida nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de carcinogenicidade com duração de 92 semanas em camundongos.

Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com duração de 106 semanas em ratos que receberam doses de sinvastatina que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a dose máxima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao tratamento da incidência de neoplasias hepatocelulares. A dose sem efeito continuou a ser 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), conforme estabelecido no estudo inicial de carcinogenicidade. Também foi observado aumento da incidência de lesões hiperplásicas da tireoide, entretanto esse fato é compatível com o achado prévio de que essa é uma resposta específica da espécie, sem implicações para os seres humanos.

Mutagênese

Ezetimiba + sinvastatina

A combinação de ezetimiba com sinvastatina não foi genotóxica em vários ensaios in vitro e in vivo.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi genotóxica em vários testes in vivo e in vitro.

Sinvastatina

Uma ampla bateria de testes de toxicidade genética in vitroin vivo foi conduzida com a sinvastatina e o beta-hidroxiácido aberto correspondente, entre os quais ensaios para mutagênese microbiana, mutagênese de células de mamíferos, quebra do DNA monofilamentar e testes para aberrações cromossômicas. Os resultados desses estudos não forneceram evidências de interação entre a sinvastatina ou o beta-hidroxiácido com material genético nas concentrações não citotóxicas solúveis mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses máximas toleradas testadas in vivo.

Reprodução

Ezetimiba

A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não exerceu efeitos na fertilidade ou na função reprodutiva.

Desenvolvimento

Ezetimiba + sinvastatina

A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Em coelhas prenhes, observou-se baixa incidência de malformações esqueléticas (vértebras caudais fundidas, número reduzido de vértebras caudais) quando ezetimiba (1.000 mg/kg; ≥146 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h para a ezetimiba total) foi administrada com sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposição à forma farmacologicamente ativa da sinvastatina foi ≥246 vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h.

Ezetimiba

A ezetimiba não foi teratogênica em ratos ou coelhos e não afetou o desenvolvimento pré ou pós-natal.

Sinvastatina

Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não causou malformações fetais e não apresentou efeitos no desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de 60 mg/kg/dia do hidroxiácido, o metabólito farmacologicamente ativo da sinvastatina, resultou na diminuição do peso corpóreo materno e na incidência aumentada de reabsorção fetal e malformações esqueléticas em comparação aos controles. Estudos posteriores com doses de até 60 mg/kg/dia desse metabólito mostraram que essas reabsorções e malformações esqueléticas foram consequência da toxicidade materna (lesões na porção abdominal do esôfago associadas à perda de peso materno) específica de roedores e que é altamente improvável que sejam decorrentes de um efeito direto sobre o feto em desenvolvimento.

Embora não tenham sido conduzidos estudos com a sinvastatina, o tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52 vezes a dose terapêutica máxima recomendada com base na área de superfície corpórea em mg/m2) mostrou reduzir os níveis plasmáticos fetais de mevalonato.



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