a10m1 antidiabeticos glinidas puros


RESULTADOS: 8

  •     FARMA DELIVERY
  •      REPAGLINIDA
  •      Apresentação: 2 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: REPAGLINIDA...
  •      Fabricante: EMS S/A
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004723372
     
    PMC: 67.44
  •      R$ 17.45
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      REPAGLINIDA
  •      Apresentação: 2 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: REPAGLINIDA...
  •      Fabricante: GERMED FARMACEUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004723389
     
    PMC: 67.44
  •      R$ 30.09
     
  •     DROGARIA PRIMUS
  •      POSPRAND
  •      Apresentação: 0,5 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: REPAGLINIDA...
  •      Fabricante: GLENMARK FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Similar
  •      EAN:  7897473203846
     
    PMC: 49.96
  •      R$ 42.62
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      POSPRAND
  •      Apresentação: 0,5 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: REPAGLINIDA...
  •      Fabricante: GLENMARK FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Similar
  •      EAN:  7897473203846
     
    PMC: 49.96
  •      R$ 50.20
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      POSPRAND
  •      Apresentação: 1 MG COM CT BL AL AL X 30
  •      Princípio Ativo: REPAGLINIDA...
  •      Fabricante: GLENMARK FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Similar
  •      EAN:  7897473203914
     
    PMC: 61.7
  •      R$ 62.00
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      STARLIX
  •      Apresentação: 120 MG COM REV CT BL PVC/PVDC/AL X 24
  •      Princípio Ativo: NATEGLINIDA...
  •      Fabricante: NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896261005167
     
    PMC: 70.3
  •      R$ 72.73
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      STARLIX
  •      Apresentação: 120 MG COM REV CT BL PVC/PVDC/AL X 48
  •      Princípio Ativo: NATEGLINIDA...
  •      Fabricante: NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896261005112
     
    PMC: 140.73
  •      R$ 120.90
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      STARLIX
  •      Apresentação: 120 MG COM REV CT BL PVC/PVDC/AL X 48
  •      Princípio Ativo: NATEGLINIDA...
  •      Fabricante: NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896261005112
     
    PMC: 140.73
  •      R$ 135.51
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


NATEGLINIDA


Para que serve o Nateglinida

Tratamento de pacientes com Diabetes tipo 2, nos casos em que a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta e exercício físico.

Nateglinida (substância ativa) pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos orais com um mecanismo de ação complementar, tal como a metformina.

Contraindicação do Nateglinida

Nateglinida (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à Nateglinida (substância ativa) ou a qualquer componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 1, pacientes com cetoacidose diabética e na gravidez e amamentação.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Nateglinida

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nateglinida (substância ativa) deve ser tomado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Nateglinida (substância ativa) deve ser ingerido com um pouco de água.

Posologia

Monoterapia

A dose usual é de 120 mg antes das refeições.

Os ajustes de dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1C). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Nateglinida (substância ativa) é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA1C), a resposta terapêutica a Nateglinida (substância ativa) pode também ser monitorizada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.

Nos estudos clínicos Nateglinida (substância ativa)foi administrado antes das refeições principais, normalmente café da manhã, almoço e jantar.

Terapia combinada

Para pacientes em monoterapia com Nateglinida (substância ativa) que necessitem de terapia adicional, pode-se adicionar metformina à dose de manutenção.

Para pacientes em monoterapia com metformina que necessitem de terapia adicional, a dose usual de Nateglinida (substância ativa) é de 120 mg antes das refeições.

Pacientes geriátricos (Pacientes com 65 anos ou mais)

Não foram observadas diferenças no perfil de segurança e eficácia de Nateglinida (substância ativa) entre a população idosa e a população em geral. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida (substância ativa). Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Nateglinida (substância ativa) não foram avaliadas em pacientes pediátricos. Portanto, Nateglinida (substância ativa) não é recomendado nesta população.

Insuficiência hepática

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doenças hepática leve a moderada. A biodisponibilidade sistêmica e a meia-vida de Nateglinida (substância ativa) em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave, e não é recomendado o uso de Nateglinida (substância ativa) por este grupo.

Insuficiência renal

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. A disponibilidade sistêmica e a meia-vida de Nateglinida (substância ativa) em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 mL/min/1,73 m2) e em pacientes que necessitam de diálise não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas do Nateglinida

As reações adversas (Tabela 3) estão listadas pelo sistema de classe de órgãos MedDRA.

Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo as primeiras as reações mais freqüentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente, utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa:

  • Muito comum (≥1 / 10);
  • Comum (≥1 / 100, <1/10);
  • Incomum (≥1 / 1.000, <1/100);
  • Rara (≥1 / 10.000, <1 / 1.000);
  • Muito rara (<1 / 10.000).

Tal como com outros agentes antidiabéticos orais, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de Nateglinida (substância ativa). Estes sintomas incluíram sudorese, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes sintomas foram geralmente de natureza leve e facilmente controlados pela ingestão de carboidratos quando necessário. Nos estudos clínicos, foram relatados efeitos sintomáticos confirmados por baixos níveis de glicose no sangue (glicose plasmática < 3,3 mmol/L) em 2,4% dos pacientes.

Tabela 3 – Reações adversas:

Distúrbios do sistema imune

Rara

Hipersensibilidade (incluindo rash, prurido, urticária)

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Comum

Hipoglicemia (incluindo palpitações. Náusea, astenia, fadiga, aumento do apetite, tontura, tremor, hiperhidrose)

Distúrbios hepatobiliares

Rara

Elevação das enzimas hepáticas

Outros efeitos

Muitos outros efeitos adversos que ocorreram frequentemente nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos pacientes tratados com Nateglinida (substância ativa) e com placebo. Incluem queixas gastrintestinais (p.ex. dor abdominal, dispepsia e diarreia), cefaleias e efeitos consistentes com afecções concomitantes prováveis nestas populações de pacientes, tais como infecções respiratórias.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Nateglinida

Efeitos da Nateglinida (substância ativa) sobre outros fármacos:

Estudos in vitro indicam que a Nateglinida (substância ativa) é metabolizada principalmente pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30%). A Nateglinida (substância ativa) é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo, tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo da tolbutamida in vitro. Com base nas experiências in vitro, não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.

A Nateglinida (substância ativa) não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina(um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina. Desta forma, nenhum ajuste de dose é necessário para Nateglinida (substância ativa), digoxina, varfarina ou diclofenaco em conseqüência da administração concomitante com Nateglinida (substância ativa). De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa de Nateglinida (substância ativa) com outros agentes antidiabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.

Efeitos de outros fármacos sobre a Nateglinida (substância ativa):

Num estudo de interação com a sulfimpirazona, um potente inibidor seletivo do CYP2C9, um aumento modesto na Nateglinida (substância ativa) AUC (28%) foi observada em voluntários saudáveis, sem alterações na Cmáx e meia-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não pode ser excluído em pacientes quando a Nateglinida (substância ativa) é co-administrada com inibidores potentes do CYP2C9 (ex. fluconazol, gemfibrozil, sulfimpirazona).

A Nateglinida (substância ativa) está muito ligada às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados às proteínas, tais como furosemidapropranololcaptopril, nicardipina, pravastatinaglibenclamida, varfarina, fenitoínaácido acetilsalícilico, tolbutamida e metformina, não mostram influência na extensão da ligação da Nateglinida (substância ativa) às proteínas. Da mesma forma, a Nateglinida (substância ativa) não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida, nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, às proteínas séricas. Algumas drogas influenciam o metabolismo da glicose e, portanto, possíveis interações devem ser consideradas pelo médico.

A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser potencializada por determinados fármacos, incluindo agentes anti-inflamatórios não-esteróides, salicilatos, inibidores da monoaminoxidase, agentes bloqueadores beta adrenérgicos não seletivos, hormônios anabólicos (por exemplo, metandrostenolona), guanetidina, Gymnema sylvestre, glucomanan e ácido tióctico.

Quando estes fármacos são administrados ou retirados de pacientes que recebem Nateglinida (substância ativa), o paciente deve ser observado de perto para acompanhar alterações no controle glicêmico.

A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzida por certas drogas, incluindo tiazidas, corticosteroides, medicamentos para a tireoide, simpatomiméticos, somatropina, análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotidaoctreotida), fenitoína, rifampicina e erva de São João.

Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com Nateglinida (substância ativa), o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da glicemia.

Precauções do Nateglinida

Foi observada hipoglicemia em pacientes com Diabetes tipo 2 que estavam fazendo dieta e exercícios e em pacientes tratados com Nateglinida (substância ativa).

Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou pituitária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose dos tratamentos com Nateglinida (substância ativa). O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

A associação com outros agentes antidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em pacientes que estejam sendo medicados com betabloqueadores.

Quando um paciente estabilizado com Nateglinida (substância ativa) é exposto ao estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, a perda do controlo glicêmico pode ocorrer. Em tais momentos, pode ser necessário interromper o tratamento com Nateglinida (substância ativa) e substituí-lo com a insulina de forma temporária.

Gravidez

Não existe experiência suficiente em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Nateglinida (substância ativa) na gravidez humana não pode ser estabelecida.

Nateglinida (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez. O efeito da Nateglinida (substância ativa) em trabalho de parto em humanos não é conhecido.

Dados em animais

Nateglinida (substância ativa) não foi teratogênico em ratos com doses até 1000 mg/kg/dia. Nos coelhos, o desenvolvimento embrionário foi adversamente afetado a 500 mg/kg/dia e a incidência de agenesia da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar foi aumentada em doses de 300 e 500 mg/kg/dia (cerca de 24 e 28 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de Nateglinida (substância ativa) de 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições). Nenhum desses efeitos foram observados a 150 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a exposição terapêutica humana).

Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito sobre o parto em doses até 1000 mg/kg/dia. Durante o período pós-natal, pesos corporais foram menores em filhotes de ratos em que foram administrados Nateglinida (substância ativa) a 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 40 vezes a exposição terapêutica humana).

Amamentação

A Nateglinida (substância ativa) é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes.

Em altas doses, os pesos corporais foram menores em filhotes de ratas durante o período pós-natal. Apesar de não se saber se a Nateglinida (substância ativa) é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia em lactentes e, portanto, a Nateglinida (substância ativa) não deve ser utilizada em mulheres que estejam amamentando.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas altamente eficazes durante o tratamento com Nateglinida (substância ativa).

Infertilidade

Nateglinida (substância ativa) não prejudicou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Uso em idosos

Não há restrições de uso em idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

A hipoglicemia pode alterar o estado de alerta do paciente, portanto deve haver cuidado em evitá-la enquanto estiver dirigindo veículos ou operando máquinas.

Ação do Nateglinida

Resultados da eficácia

Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Nateglinida (substância ativa). Destes pacientes, 3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Nateglinida (substância ativa) foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.

Monoterapia de Nateglinida (substância ativa) comparada ao Placebo

Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C ≥ 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo.

A linha de base de HbA1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Nateglinida (substância ativa) antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Nateglinida (substância ativa) 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros.

Pacientes tratados com Nateglinida (substância ativa) tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Nateglinida (substância ativa) 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%.

Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Nateglinida (substância ativa) resultou em reduções significativas no HbA1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).

Tabela 1: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida (substância ativa), dose estabelecida

a p-value = 0,004

Monoterapia de Nateglinida (substância ativa) Comparada a Outros Agentes Antidiabéticos Orais

Gliburida

Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Nateglinida (substância ativa) tinham aumentos expressivos no HbA1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida (substância ativa) 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia anti-diabética oral. As reduções no HbA1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Nateglinida (substância ativa) (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Nateglinida (substância ativa) foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio.

Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA1Cmédio e FPG médio para monoterapia de Nateglinida (substância ativa) foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA1C no grupo de monoterapia de Nateglinida (substância ativa) aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).

Terapia Combinada de Nateglinida (substância ativa)

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida (substância ativa) 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Nateglinida (substância ativa) e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA1C e FPG comparadas a monoterapia de Nateglinida (substância ativa) ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2).

Nateglinida (substância ativa), sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição, quando comparada ao placebo e metformina sozinha.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Nateglinida (substância ativa) e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.

Comparado com o placebo, monoterapia de Nateglinida (substância ativa) foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Nateglinida (substância ativa) e metformina (ver Tabela 2). Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Nateglinida (substância ativa) (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Nateglinida (substância ativa) e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA1Ccomparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Nateglinida (substância ativa) 60 mg e Nateglinida (substância ativa) 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).

Tabela 2: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida (substância ativa) e terapia combinada com metformina

a Valor de p ≤ 0,05 vs. placebo.
b Valor de p ≤ 0,03 vs. metformina.
c Valor de p ≤ 0,05 vs. combinação.
* Metformina administrada três vezes ao dia.

Rosiglitazona

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Nateglinida (substância ativa) (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Nateglinida (substância ativa) acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.

Gliburida

Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Nateglinida (substância ativa) (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais. 

Código ATC: A10BX03.

Farmacodinâmica

A Nateglinida (substância ativa) é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A Nateglinida (substância ativa) restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1C.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A Nateglinida (substância ativa), quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ATP nas células beta-pancreáticas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a Nateglinida (substância ativa) tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta-pancreáticas em relação aos canais de K+ATP cardiovasculares.

Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a Nateglinida (substância ativa) induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A Nateglinida (substância ativa) é rapidamente eliminada.

A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela Nateglinida (substância ativa) é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Nateglinida (substância ativa) para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.

Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Nateglinida (substância ativa) resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.

Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1C em pacientes tratados com Nateglinida (substância ativa) em associação com troglitazona, em comparação com Nateglinida (substância ativa) isolado e troglitazona isolada.

Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Nateglinida (substância ativa) apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1C.

Farmacocinética

Absorção

A Nateglinida (substância ativa) é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Nateglinida (substância ativa) antes de uma refeição, sendo que a concentração máxima média da Nateglinida (substância ativa) ocorre geralmente em menos de uma hora. A Nateglinida (substância ativa) é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Nateglinida (substância ativa) no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a Nateglinida (substância ativa) apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx.e o tmáx. foi dose-independente.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da Nateglinida (substância ativa) em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a Nateglinida (substância ativa) está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Nateglinida (substância ativa).

Metabolismo

A Nateglinida (substância ativa) é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da Nateglinida (substância ativa). Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da Nateglinida (substância ativa). Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da Nateglinida (substância ativa).

Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a Nateglinida (substância ativa) é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

Eliminação

A Nateglinida (substância ativa) e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da Nateglinida (substância ativa) [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da Nateglinida (substância ativa) [14C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.

Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da Nateglinida (substância ativa) foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Nateglinida (substância ativa) em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de Nateglinida (substância ativa) com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Populações especiais

Pacientes geriátricos (Pacientes com 65 anos de idade ou mais)

A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida (substância ativa).

Insuficiência renal

A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (Cmáx) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave (clearance de creatinina15-50 ml/min/1,73 m2) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e 2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da Nateglinida (substância ativa) em pacientes submetidos à hemodiálise, no entanto, a concentração plasmática máxima (Cmáx) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de Nateglinida (substância ativa) e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave.

Insuficiência hepática

Exposição de Nateglinida (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e Cmáx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. Uma vez que para Nateglinida (substância ativa), a faramcocinética não é avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, Nateglinida (substância ativa) não é recomendada nestes pacientes.

Efeito dos alimentos

Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da Nateglinida (substância ativa) (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Nateglinida (substância ativa) seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da Nateglinida (substância ativa) entre homens e mulheres.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Mutagenicidade

Nateglinida (substância ativa) não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a Nateglinida (substância ativa) foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Toxicidade na reprodução

Ver “Advertências e precauções – Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”.

Fertilidade

A fertilidade foi afetada pela administração de Nateglinida (substância ativa) em ratos em doses até 600 mg/kg/dia.



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