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RESULTADOS: 2

  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      PARIET
  •      Apresentação: 20 MG COM REV CT BL AL/AL X 28
  •      Princípio Ativo: RABEPRAZOL SÓDICO...
  •      Fabricante: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896212429158
     
    PMC: 280.58
  •      R$ 266.55
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      PARIET
  •      Apresentação: 20 MG COM REV CT BL AL/AL X 56
  •      Princípio Ativo: RABEPRAZOL SÓDICO...
  •      Fabricante: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896212423781
     
    PMC: 405.57
  •      R$ 403.63
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


RABEPRAZOL SÓDICO


Para que serve o Rabeprazol

  • Tratamento de úlcera duodenal ativa, úlcera gástrica benigna ativa e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) sintomática, erosiva ou ulcerativa;
  • Tratamento em longo prazo da Doença do Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE);
  • Tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE sintomática);
  • Associado a antibacterianos apropriados para: erradicação do Helicobacter pylori em pacientes com doença ulcerosa péptica ou gastrite crônica; tratamento de cicatrização e prevenção da recidiva de úlceras pépticas em pacientes com úlceras associadas ao Helicobacter pylori.

Contraindicação do Rabeprazol

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Rabeprazol (substância ativa), aos benzimidazóis substituídos ou a qualquer um dos componentes da fórmula do produto.

O Rabeprazol (substância ativa) é contraindicado durante a lactação. Quando a administração de Rabeprazol (substância ativa) é indispensável, a amamentação deve ser interrompida.

Como usar o Rabeprazol

O horário do dia não demonstrou apresentar qualquer efeito significante na atividade do Rabeprazol (substância ativa).

Úlcera Duodenal Ativa e Úlcera Gástrica Benigna Ativa

A dose oral recomendada é de 1 comprimido de 20 mg, uma vez ao dia, pela manhã. Alguns pacientes com úlcera duodenal ativa podem responder a 1 comprimido de 10 mg, uma vez ao dia, pela manhã.

A maioria dos pacientes com úlcera duodenal ativa apresenta cicatrização dentro de 4 semanas. Entretanto, para alguns pacientes podem ser necessárias 4 semanas adicionais de tratamento para se obter cicatrização completa. A maioria dos pacientes com úlcera gástrica benigna ativa apresenta cicatrização dentro de 6 semanas.

Entretanto, para alguns pacientes podem ser necessárias 6 semanas adicionais de tratamento para se obter cicatrização completa.

Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), Erosiva ou Ulcerativa

A dose oral recomendada para este quadro é de 1 comprimido de 20 mg, uma vez ao dia, durante 4 a 8 semanas.

Tratamento em longo prazo da Doença de Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE)

Para o tratamento em longo prazo, pode ser usada a dose de manutenção de 10 mg ou 20 mg de Rabeprazol (substância ativa) uma vez ao dia, dependendo da resposta do paciente.

Tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE sintomática)

10 ou 20 mg uma vez ao dia em pacientes sem esofagite. Se o controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o paciente deve ser reavaliado. Após a resolução dos sintomas, o controle subsequente dos sintomas pode ser obtido usando 10 mg de Rabeprazol (substância ativa) uma vez ao dia quando necessário.

Erradicação do H.pylori

Pacientes com úlcera gastroduodenal ou gastrite crônica causada por H.pylori devem ser tratados com combinação apropriada de antibióticos, a critério médico, administrada por 7 dias. Por exemplo:

  • Rabeprazol (substância ativa) 20 mg duas vezes ao dia + 500 mg de claritromicina duas vezes ao dia e 1 g de amoxicilina duas vezes ao dia;
  • Ou Rabeprazol (substância ativa) 20 mg duas vezes ao dia + 500 mg de claritromicina e 400 mg de metronidazol duas vezes ao dia.

Os melhores resultados para a erradicação, que excedem 90%, são obtidos quando o Rabeprazol (substância ativa) é usado em combinação com claritromicina e amoxicilina.

A erradicação do H.pylori com qualquer dos esquemas anteriores resultou em cicatrização das úlceras duodenais ou gástricas sem necessidade de tratamento contínuo da úlcera.

Para as indicações com tratamento uma vez ao dia, os comprimidos de Rabeprazol (substância ativa) devem ser ingeridos pela manhã, antes do desjejum.

Embora nem a hora do dia, nem a ingestão de alimentos tenham demonstrado qualquer efeito sobre a atividade do Rabeprazol (substância ativa), este esquema posológico facilita a aderência ao tratamento.

Nos estudos clínicos realizados, antiácidos foram administrados, quando necessário, concomitantemente com Rabeprazol (substância ativa) e em um estudo especificamente desenhado não foi observada qualquer interação com antiácidos líquidos.

O horário do dia não demonstrou apresentar qualquer efeito significante na atividade do Rabeprazol (substância ativa).

Para a erradicação do H.pylori, Rabeprazol (substância ativa) em combinação com dois antibióticos adequados, deve ser tomado duas vezes ao dia.

Os pacientes devem ser alertados para não mastigar ou triturar o comprimido, mas sim degluti-lo inteiro.

Disfunção renal e hepática

Não são necessários ajustes das doses para pacientes com disfunção renal.

Pacientes com disfunção hepática leve a moderada apresentam maior exposição ao Rabeprazol (substância ativa) em uma dose conhecida do que pacientes saudáveis.

Deve-se ter cautela com pacientes com disfunção hepática grave.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose em idosos.

A eliminação do Rabeprazol (substância ativa) diminuiu levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração de dose diária de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), a ASC quase duplicou e a Cmáxapresentou um acréscimo de 60% quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo da droga.

Uso em crianças

Rabeprazol (substância ativa) não é recomendado para crianças uma vez que não há experiência com seu uso neste grupo de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações Adversas do Rabeprazol

Estudos Clínicos

O Rabeprazol (substância ativa) foi bem tolerado durante os ensaios clínicos realizados.

Os eventos adversos observados foram geralmente leves/moderados e transitórios.

Os eventos adversos mais frequentes (incidência ≥ 5%) foram

Outros eventos adversos (incidência < 5% e ≥ 2%) foram

Os eventos adversos menos frequentes (incidência ≤ 1%) foram

  • Erupção cutânea;
  • Mialgia;
  • Dor no peito;
  • Sensação de secura na boca;
  • Dispepsia;
  • Nervosismo;
  • Sonolência;
  • Bronquite;
  • Sinusite;
  • Calafrios;
  • Eructação;
  • Cãibras nas pernas;
  • Infecção no trato urinário;
  • Artralgia;
  • Febre.

Em casos isolados foram relatados

Entretanto, somente cefaleias, diarreia, dor abdominal, astenia, flatulência, erupção cutânea e sensação de secura na boca foram associadas ao uso de Rabeprazol (substância ativa).

Experiência Pós-comercialização

Houve relatos de aumento de enzimas hepáticas e, raramente, de hepatite e icterícia. Em pacientes com cirrose de base foram relatados casos raros de encefalopatia hepática.

Hipomagnesemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, reações bolhosas ou erupções cutâneas urticariformes, reações alérgicas sistêmicas agudas, mialgia e artralgia também foram raramente relatadas.

Houve relatos muito raros de nefrite intersticial, ginecomastia, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome de Stevens-Johnson.

Não houve qualquer outra anormalidade notável nos valores laboratoriais relacionados ao tratamento com Rabeprazol (substância ativa).

Houve relatos pós-comercialização de fraturas ósseas e relatos pós-comercialização de lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Rabeprazol

Sistema citocromo P450

O Rabeprazol (substância ativa), assim como outros compostos da classe dos inibidores da bomba de prótons (IBP), é metabolizado através do sistema hepático de metabolização de medicamentos do citocromo P450 (CYP450). Mais especificamente, estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o Rabeprazol (substância ativa) é metabolizado através das isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4.

Estudos desenvolvidos em indivíduos sãos demonstraram que o Rabeprazol (substância ativa) não sofre interações farmacocinéticas ou clinicamente significativas com outros fármacos metabolizados por este sistema, como varfarina, fenitoína, teofilina ou diazepam (independente do fato do indivíduo ser metabolizador extensivo ou fraco de diazepam).

Terapia combinada com antimicrobianos-16 voluntários sadios receberam 20mg de Rabeprazol (substância ativa), 1000mg de amoxicilina, 500mg de claritromicina ou a combinação dos três, Rabeprazol (substância ativa), amoxicilina e claritromicina (RAC) em um estudo cruzado de quatro vias. A ASC e a Cmáx da claritromicina e amoxicilina foram similares durante o tratamento combinado quando comparado a monoterapia.

A ASC e a Cmáx do Rabeprazol (substância ativa) aumentaram 11% e 34% e a ASC e a Cmáx da 14-hidróxiclaritromicina (metabólito ativo da claritromicina) aumentaram 42% e 46% durante o tratamento combinado comparado a valores obtidos durante a monoterapia. Este aumento na exposição ao Rabeprazol (substância ativa) e a 14-hidróxi-claritromicina não é considerado clinicamente significante.

Interação referente à inibição da secreção do ácido gástrico

O Rabeprazol (substância ativa) produz uma inibição profunda e de longa duração da secreção gástrica ácida. Podem ocorrer interações com compostos cuja absorção é dependente do pH.

Mais especificamente, em indivíduos normais, a coadministração de Rabeprazol (substância ativa) resulta em 33% de diminuição dos níveis de cetoconazol e 22% de aumento dos níveis de vale da digoxina. Portanto, cada paciente deve ser monitorado para se determinar se há necessidade de ajuste da dose quando digoxina, cetoconazol ou outros fármacos cuja absorção é dependente do pH forem administrados concomitantemente com Rabeprazol (substância ativa).

As concentrações plasmáticas de Rabeprazol (substância ativa) e do metabólito ativo da claritromicina são aumentados em 24% e 50% respectivamente, durante a administração concomitante. Esta interação é útil durante a erradicação do H.pylori.

Antiácidos

Nos estudos clínicos realizados com o uso concomitante de Rabeprazol (substância ativa) e antiácidos e particularmente em um estudo farmacocinético específico, desenhado com o objetivo de caracterizar a interação de Rabeprazol (substância ativa) e antiácidos, não foi detectada qualquer interação clinicamente significante com hidróxido de alumínio em gel ou hidróxido de magnésio.

Atazanavir

A coadministração de atazanavir 300mg / ritonavir 100mg com omeprazol (40mg uma vez ao dia) ou atazanavir 400mg com lansoprazol (60mg – uma vez ao dia) em voluntários saudáveis resultou em uma redução substancial na exposição de atazanavir.

A absorção de atazanavir é dependente do pH. Embora a coadministração com Rabeprazol (substância ativa) não tenha sido estudada, resultados similares são esperados com outros inibidores da bomba prótons. Então, os inibidores da bomba de prótons, incluindo o Rabeprazol (substância ativa), não devem ser coadministrados com atazanavir.

Ciclosporina

Incubações in vitro empregando microssomas hepáticos humanos indicaram que o Rabeprazol (substância ativa) inibe o metabolismo da ciclosporina com um IC50 de 62 micromolar, concentração mais que 50 vezes maior que a Cmáx de voluntários sadios após a administração de20mg de Rabeprazol (substância ativa) durante 14 dias.

Este grau de inibição é similar ao do omeprazol em concentrações equivalentes.

Metotrexato

Relatos de caso, estudos publicados de farmacocinética na população e análises retrospectivas sugerem que a administração concomitante de IBPs e metotrexato (principalmente em dose alta; veja a bula do metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e/ou de seu metabólito hidroximetotrexato. No entanto, não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com IBPs.

Precauções do Rabeprazol

Malignidade preexistente

A resposta sintomática ao tratamento com Rabeprazol (substância ativa) não exclui a presença de malignidade gástrica; portanto, antes de iniciar-se o tratamento, deve-se excluir tal possibilidade.

Engolir o comprimido sem mastigar

Os pacientes devem ser alertados para não mastigar ou triturar o comprimido, que deve ser deglutido inteiro.

Pacientes com disfunção hepática grave

Embora não tenham sido observados problemas significantes de segurança relacionados à droga em estudo de pacientes com disfunção hepática leve a moderada versus controles normais cruzados por idade e sexo, recomenda-se cautela ao iniciar o tratamento com Rabeprazol (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática grave.

A exposição ao Rabeprazol (substância ativa) (ASC) em pacientes com disfunção hepática significante é aproximadamente duas vezes maior que em paciente saudáveis.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, tem sido raramente relatada em pacientes tratados com IBPs por pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia requer reposição de magnésio e descontinuação do IBP.

Para os pacientes com expectativa de tratamento prolongado ou que tomam IBPs com medicamentos, tais como digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo, diuréticos), os profissionais de saúde devem considerar o monitoramento dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com IBP e periodicamente.

Fraturas

Estudos observacionais sugerem que o tratamento com inibidores da bomba de prótons (IBPs) pode estar associado a um aumento do risco para fraturas do quadril, punho ou coluna relacionadas à osteoporose. O risco de fratura estava aumentado em pacientes que receberam tratamento com dose alta e por tempo prolongado (um ano ou mais) com IBPs.

Uso concomitante de Rabeprazol (substância ativa) com metotrexato

A literatura sugere que o uso concomitante de IBPs com metotrexato (principalmente em dose alta: veja a bula do metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos do metotrexato e/ou seu metabólito, causando, possivelmente, toxicidades relacionadas ao metotrexato. Em alguns pacientes pode-se considerar a suspensão temporária do IBP durante a administração de metotrexato em dose alta.

Clostridium difficile

O tratamento com inibidores da bomba de prótons pode aumentar, possivelmente, o risco de infecções gastrintestinais como aquelas causadas pelo Clostridium difficile.

Gravidez (Categoria B)

Os resultados dos estudos de reprodução realizados em ratos e coelhos não evidenciaram diminuição da fertilidade ou dano fetal devido ao Rabeprazol (substância ativa), embora pequena transferência feto-placentária tenha sido detectada em ratos. Não foram realizados estudos adequados ou controlados em mulheres grávidas e a experiência pós-comercialização é limitada. Portanto, Rabeprazol (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios justifiquem o potencial risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

Não são conhecidos dados sobre a eliminação do Rabeprazol (substância ativa) no leite humano, não tendo sido realizados estudos em mulheres durante o período de aleitamento. Entretanto, o Rabeprazol (substância ativa) é eliminado através das secreções mamárias de ratos. Portanto, Rabeprazol (substância ativa) não deve ser usado durante a amamentação. Quando a administração de Rabeprazol (substância ativa) é indispensável, a amamentação deve ser interrompida.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Com base nas propriedades farmacodinâmicas e no perfil de eventos adversos em estudos clínicos, não é provável que Rabeprazol (substância ativa) cause alteração do desempenho ao dirigir ou comprometa a habilidade de operar máquinas. No entanto, se o estado de alerta estiver alterado devido à sonolência, deve-se evitar dirigir ou operar máquinas complexas.

Ação do Rabeprazol

Resultados de eficácia

Úlcera duodenal

A eficácia de Rabeprazol (substância ativa) no tratamento da úlcera duodenal foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras duodenais ativas. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das úlceras duodenais.

Úlcera gástrica

A eficácia de Rabeprazol (substância ativa) no tratamento da úlcera gástrica foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras gástricas ativas. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das úlceras gástricas.

Doença do refluxo gastroesofágico

A eficácia de Rabeprazol (substância ativa) no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) erosiva ou ulcerativa foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que apresentavam história de DRGE por pelo menos 3 meses antes do início do estudo e com evidência endoscópica de esofagite erosiva ou ulcerativa. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das erosões esofágicas ou ulcerativas a partir de acompanhamento endoscópico.

Manutenção da cicatrização de DRGE

A eficácia de Rabeprazol (substância ativa) na manutenção da cicatrização de DRGE erosivo ou ulcerativo foi estabelecida em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, placebo, controlados.

Nestes estudos com mesmo desenho, foram incluídos pacientes previamente diagnosticados com DRGE erosiva e/ou ulcerativa e que tiveram cicatrização demonstrada por avaliação endoscópica dentro de 90 dias antes da inclusão no estudo recebendo Rabeprazol (substância ativa).

A eficácia primária foi a contínua ausência de erosões esofágicas ou ulcerativas após acompanhamento endoscópico em pacientes com cicatrização prévia para DRGE.

Erradicação da Helicobacter pylori

A eficácia de Rabeprazol (substância ativa) em combinações com antimicrobianos para a erradicação da Helicobacter pylori (H. pylori) em adultos com 18 anos ou mais foi estabelecida em dois estudos. Um dos estudos, o Estudo 604, mostrou que o Rabeprazol (substância ativa) junto com outros medicamentos foi eficaz em erradicar o H. pylori.

Outro estudo onde a erradicação de H. pylori foi o objetivo primário mostrou que as taxas de Rabeprazol (substância ativa) e omeprazol foram semelhantes (77% vs 75%). Os dois tratamentos foram terapeuticamente equivalentes.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Rabeprazol (substância ativa) pertence à classe dos compostos antissecretores, os benzimidazóis substituídos. O Rabeprazol (substância ativa) suprime a secreção de ácido gástrico através da inibição específica da enzima H+/K+-ATPase, na superfície secretora da célula parietal gástrica.

Este sistema enzimático é considerado como uma bomba de ácido (prótons) e, assim, o Rabeprazol (substância ativa) é classificado como um inibidor da bomba de prótons gástrica, bloqueando a etapa final da produção do ácido. Tal efeito é dependente da dose administrada do produto, levando à inibição da secreção ácida tanto basal como estimulada, independentemente do tipo de estímulo. O Rabeprazol (substância ativa) é destituído de propriedades anticolinérgicas.

Os estudos pré-clínicos indicam que após sua administração, o Rabeprazol (substância ativa) desaparece rapidamente do plasma e da mucosa gástrica.

Ação antissecretora

Após a administração oral de uma dose de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), sua ação antissecretora tem início dentro de 1 hora. Vinte e três horas após a administração da primeira dose verifica-se que a inibição da secreção ácida basal é de 69% e da secreção ácida estimulada pela ingestão de alimentos é de 82% e a duração da inibição prolonga-se por até 48 horas.

A duração da ação farmacodinâmica é muito mais prolongada do que o suposto pelo valor da meia-vida farmacocinética do fármaco (aproximadamente 1 hora). Este efeito é devido, provavelmente, ao estabelecimento de ligação prolongada ao sistema enzimático parietal H+/K+-ATPase.

O efeito inibidor do Rabeprazol (substância ativa) aumenta ligeiramente com doses únicas diárias repetidas, alcançando o estado de equilíbrio de inibição após três dias. Quando a droga é descontinuada, a ação secretora normaliza-se dentro de 1 a 2 dias.

H. pylori está associado à doença ácido-péptica, incluindo úlcera duodenal e úlcera gástrica, e representa o principal fator de contribuição para o desenvolvimento de gastrite e úlcera em tais pacientes. Evidência recente também sugere relação causal entre H.pylori e carcinoma gástrico.

O Rabeprazol (substância ativa) mostrou efeito bactericida sobre o H.pylori in vitro. A sua erradicação com Rabeprazol (substância ativa) e antimicrobianos está associada a altas taxas de cicatrização das lesões mucosas. A experiência clínica a partir de estudos clínicos randomizados controlados indica que 20 mg de Rabeprazol (substância ativa) duas vezes ao dia, em combinação com dois antibióticos, isto é, claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol (administrados nas doses recomendadas) durante 1 semana, alcança erradicação >80% do H.pylori em pacientes com úlceras gastro-duodenais.

Como esperado, houve tendência de taxas de erradicação significantemente menores em pacientes com isolados de H.pylori resistentes ao metronidazol ao início do tratamento e tendência para o desenvolvimento de resistência secundária.

Consequentemente, a prevalência da resistência e diretrizes terapêuticas locais devem ser levadas em conta na escolha de um regime terapêutico combinado para a erradicação da infecção por H. pylori.

Além disso, em pacientes com infecção persistente, o desenvolvimento potencial de resistência secundária (em pacientes com cepas primárias susceptíveis) a um agente antibacteriano deve ser levado em conta ao considerar um novo esquema de retratamento.

Efeitos sobre a gastrina sérica

Nos estudos clínicos realizados com o produto, os pacientes foram tratados 1 vez ao dia com 10 ou 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), durante um período de até 43 meses. Os níveis de gastrina sérica aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas de tratamento, refletindo o efeito inibidor do produto sobre a secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto o tratamento foi continuado.

Em geral, os valores de gastrina retornaram aos níveis pré-tratamento em 1 a 2 semanas após a descontinuação da terapia.

Efeitos sobre as células do tipo enterocromafim (ECL)

Estudo em ratos

Tumores carcinoides gástricos foram observados em um dos dois estudos de carcinogenicidade realizados durante 24 meses em ratos, mas não em estudo similar em camundongos. Tumores carcinoides gástricos e hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas foram registrados em ratos fêmeas, em todos os níveis de dose. Em ratos machos houve hiperplasia mínima de células neuroendócrinas gástricas e não foram registrados casos de tumores carcinoides gástricos. Tem sido proposto que tal efeito sobre as células neuroendócrinas seja decorrente da hipergastrinemia secundária à hipocloridria prolongada e mantida durante o tratamento;

Humanos

Foi realizada biópsia de antro e fundo gástrico de 500 pacientes tratados com Rabeprazol (substância ativa) ou tratamento comparativo, por um período de até 8 semanas, e não foram detectadas alterações na histologia das células ECL, no grau de gastrite, incidência de gastrite atrófica, metaplasia intestinal ou distribuição de infecção por H. pylori.

Em mais de 400 pacientes, tratados com Rabeprazol (substância ativa) (10 ou 20 mg/dia) por até 1 ano, a incidência de hiperplasia nas células ECL foi baixa e comparável com a observada com omeprazol (20 mg/dia); nenhum paciente apresentou alterações adenomatóides ou tumores carcinoides como observado em ratos.

Outros efeitos

Não foram observados efeitos sistêmicos do Rabeprazol (substância ativa) sobre os sistemas nervoso central, cardiovascular ou respiratório.

O Rabeprazol (substância ativa), administrado em doses orais de 20 mg durante 2 semanas, não exerceu efeito sobre a função tireoidiana, sobre o metabolismo dos carboidratos ou sobre os níveis circulantes de paratormônio, cortisol, estrogêniotestosterona, prolactina, glucagon, hormônio folículoestimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), renina, aldosterona ou hormônio somatotrófico.

Após a administração oral de uma dose de 10 mg ou de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), sua ação antissecretora tem início dentro de 1 hora.

Dados pré-clínicos de segurança

As principais alterações não neoplásicas estavam confinadas ao estômago, incluindo espessamento da mucosa, células principais eosinofílicas, gastropatia hiperplásica e hiperplasia de células neuroendócrinas na mucosa fúndica. Em geral, a incidência destas alterações estava relacionada com a dose e consistente com os efeitos farmacológicos antissecretores e de hipergastrinemia esperados do tratamento crônico.

Mutagenicidade

O Rabeprazol (substância ativa) não foi genotóxico no teste in vitro para aberração cromossômica em células CHL/IU, no teste in vivo de micronúcleo de camundongo e nos ensaios de síntese não programados de DNA in vivo/ex vivo e in vitro em hepatócitos de rato.

O ensaio de mutação genética de CHO/HGPRT forneceu um resultado limítrofe. O teste de Ames forneceu resultados positivos e negativos em ensaios repetidos e o teste de linfoma de camundongo L5178Y foi positivo com ≥ 25 mcg/mL e negativo com 20 mcg/mL (27 vezes a Cmáxhumana com base em mg/m2).

Carcinogenicidade

Camundongo CD-1

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos com Rabeprazol (substância ativa) em camundongos CD-1 (22-24 meses) que receberam doses orais diárias de 2, 20 e 200 mg/kg (a dose mais alta foi reduzida para 100 mg/kg na semana 41 devido à alta mortalidade) não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento.

Ratos Fischer-344

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos Fischer-344 (24 meses) que receberam doses orais de 2, 6 e 20 mg/kg não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento, mas foi registrada hiperplasia difusa e/ou nodular de células neuroendócrinas em machos e fêmeas tratados.

Ratos Sprague-Dawley

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas receberam por via oral doses diárias de 5, 15, 30 e 60 mg/kg e 5, 15, 30, 60 e 120 mg/kg, respectivamente.

Neste estudo foram observados tumores carcinoides gástricos em todos os níveis de dose em fêmeas, mas não em machos. Adicionalmente, hiperplasia de célula neuroendócrina foi registrada em todas as doses em fêmeas, mas raramente foi observada nas duas doses mais altas em ratos machos.

Camundongos p53 (+/-)

Em um estudo de 28 semanas em camundongo heterozigoto p53 (+/-) foram administradas doses orais de 20, 60 ou 200 mg/kg/dia. Não houve indicação de resposta carcinogênica nos camundongos heterozigotos p53 (+/-).

Fertilidade

A investigação do desempenho reprodutivo de ratos e do desenvolvimento reprodutivo da progênie em um estudo perinatal/pós-natal em duas gerações mostrou que doses intravenosas diárias de até 30 mg/kg não produziram efeitos adversos na fertilidade e na reprodução geral dos pais ou de suas proles.

Estudos em animais jovens

Em estudos com animais jovens (5, 25 e 150 mg/kg para um estudo de toxicidade oral de 5 semanas em rato jovem, com um período de recuperação de 13 semanas, e 3, 10 ou 30 mg/kg/dia para um estudo de toxicidade oral de 13 semanas no cão jovem, com um período de recuperação de 13 semanas) as observações foram comparáveis àquelas relatadas para animais adultos jovens.

As alterações mediadas farmacologicamente, incluindo aumento dos níveis de gastrina sérica e alterações estomacais, foram observadas em todos os níveis de dose, tantos em ratos como em cães.

Estas observações foram completamente reversíveis durante os períodos de recuperação de 13 semanas. Embora os pesos corporais e/ou os comprimentos da cabeça à nádega apresentassem diminuições mínimas durante o tratamento, não foram notados efeitos nos parâmetros do desenvolvimento em ratos ou cães jovens.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Rabeprazol (substância ativa) é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos para liberação entérica (gastroresistentes). Esta apresentação é necessária porque o Rabeprazol (substância ativa) é ácido-lábil. Assim sendo, sua absorção tem início apenas depois que os comprimidos deixam o estômago. A absorção é rápida, alcançando níveis de pico plasmático aproximadamente 3,5 horas após a administração da dose de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa).

O pico de concentração plasmática (Cmáx) de Rabeprazol (substância ativa) e ASC são lineares dentro de uma variação de dose de 10 a 40 mg.

A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é de aproximadamente 52%. A biodisponibilidade parece não sofrer aumento com a administração repetida da droga.

Em indivíduos sãos, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 hora (variando de 0,7 a 1,5 horas) e a depuração corporal total é estimada em 3,8 mL/min/kg.

Em pacientes com insuficiência hepática crônica, a ASC dobrou comparado aos voluntários sadios, refletindo a redução do efeito de primeira passagem, e houve aumento de 2 3 vezes na meia-vida. A absorção do Rabeprazol (substância ativa) não é afetada pela hora do dia em que se administra a droga, nem por antiácidos.

A administração de Rabeprazol (substância ativa) com uma refeição de alta densidade lipídica pode retardar a absorção do Rabeprazol (substância ativa) por até 4 horas ou mais; entretanto, a Cmáx e a extensão da absorção (ASC) não são alteradas.

Distribuição

Verifica-se que 97% do Rabeprazol (substância ativa) administrado apresenta-se ligado às proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo e excreção

Humanos sadios

Após administração de Rabeprazol (substância ativa) marcado (14C) na dose única de 20 mg, não ocorreu eliminação da droga sob a forma inalterada através da urina. Aproximadamente 90% da dose foram eliminadas na urina essencialmente sob a forma de dois metabólitos: o ácido mercaptúrico conjugado (M5) e o ácido carboxílico (M6); dois metabólitos desconhecidos foram também encontrados nas espécies incluídas nos estudos toxicológicos.

O restante da dose aplicada foi recuperado nas fezes. A recuperação total foi de 99,8%, o que traduz a baixa eliminação biliar dos metabólitos do Rabeprazol (substância ativa). O tioéter (M1) é o principal metabólito plasmático.

O metabólito desmetilado (M3), o único que apresenta ação antissecretora, foi observado apenas em baixos níveis e em um único indivíduo após 80 mg de Rabeprazol (substância ativa).

Disfunção renal

Em pacientes com insuficiência renal terminal estável necessitando de hemodiálise (depuração de creatinina < 5 mL/min/1,73 m2), a disposição do Rabeprazol (substância ativa) foi muito semelhante àquela dos voluntários sãos.

Nestes pacientes a ASC e a Cmáx foram 35% menores que os parâmetros correspondentes em voluntários sãos. A meia-vida média do Rabeprazol (substância ativa) foi 0,82 h em voluntários sadios, 0,95 h em pacientes durante a hemodiálise e 3,6 h pós-diálise.

A depuração do fármaco em pacientes com doença renal exigindo hemodiálise de manutenção foi aproximadamente o dobro daquela em voluntários sadios.

Cirrose crônica compensada

Pacientes com cirrose crônica compensada foram tolerantes a 20 mg de Rabeprazol (substância ativa) por dia, embora a ASC tenha quase dobrado e a Cmáx aumentado 50% comparado a indivíduos saudáveis de ambos os sexos.

Disfunção hepática

Em pacientes com insuficiência hepática crônica leve a moderada, após dose única de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), a ASC dobrou e houve aumento de 2-3 vezes na meia-vida comparado aos voluntários sadios. No entanto, após dose diária de 20 mg durante 7 dias, a ASC aumentou apenas 1,5 vezes e a Cmáx apenas 1,2 vezes. A meia-vida do Rabeprazol (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática foi 12,3 h comparado 2,1 h em voluntários sadios.

A resposta farmacodinâmica (controle do pH gástrico) foi clinicamente comparável nos dois grupos.

Polimorfismo do CYP2C19

Após uma dose diária de 20 mg por 7 dias, os metabolizadores fracos do CYP2C19 apresentaram ASC e meia-vida de aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes respectivamente os parâmetros correspondentes dos metabolizadores extensos enquanto que a Cmáx aumentou em apenas 40%.

Idosos

A eliminação do Rabeprazol (substância ativa) diminuiu levemente nos pacientes idosos.

Após 7 dias de administração de dose diária de 20 mg de Rabeprazol (substância ativa), a ASC quase duplicou e a Cmáxapresentou um acréscimo de 60% quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo da droga.

Interação Alimentícia do Rabeprazol

Não foi observada interação clinicamente relevante com alimentos em um estudo clínico japonês usando refeições de baixa densidade lipídica. A administração de Rabeprazol (substância ativa) com uma refeição de alta densidade lipídica pode retardar a absorção em até 4 horas ou mais; entretanto, a Cmáx e a extensão da absorção (ASC) não são alteradas.



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