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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


ESTAZOLAM


Para que serve o Estazolam

Estazolam (substância ativa) é destinado ao tratamento a curto prazo da insônia caracterizada por dificuldade em adormecer, frequentes despertares noturnos e/ou despertares precoces. Estudos demonstram que o Estazolam (substância ativa) administrado à noite melhora a indução do sono e a sua manutenção, tanto em pacientes ambulatoriais quanto em pacientes internados. Por ser a insônia um quadro frequentemente transitório e intermitente, a administração prolongada do Estazolam (substância ativa) não é necessária, nem recomendada. Como a insônia pode ser um sintoma de grande variedade de patologias, deve-se considerar a possibilidade de esta queixa estar relacionada a um transtorno para o qual há um tratamento mais específico. Há evidências que fundamentam a capacidade do Estazolam (substância ativa) de aumentar a duração e a qualidade do sono, por períodos de até 12 semanas.

Contraindicação do Estazolam

Estazolam (substância ativa) é contraindicado para uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a qualquer um dos componentes de sua formulação.

Estazolam (substância ativa) é contraindicado para uso por pacientes com miastenia grave (fraqueza muscular e fadigaextrema) e com depressão respiratória grave.

Estazolam (substância ativa) é contraindicado para ser administrado em conjunto com cetoconazol, itraconazol ou substâncias similares que são potentes inibidores da CYP3A.

Estazolam (substância ativa) (substância ativa) é contraindicado durante a gravidez e lactação.

Os benzodiazepínicos, incluindo Estazolam (substância ativa), podem causar dano fetal quando administrados durante a gravidez. Diversos estudos sugeriram um risco aumentado de más formações congênitas, associadas ao uso de diazepam e clordiazepóxido, durante o primeiro trimestre de gestação. A distribuição transplacentária resulta em depressão do sistema nervoso central fetal, além do que, após ingestão de doses terapêuticas de hipnóticos benzodiazepínicos durante as últimas semanas de gravidez, ocorreram sintomas de abstinência.

Se houver a possibilidade de gravidez durante o uso de Estazolam (substância ativa), o médico deverá ser consultado, devido ao risco potencial para o feto. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil possa engravidar no período da instituição do tratamento.

Sobre outros efeitos, deve-se considerar que crianças nascidas de mães que faziam uso de benzodiazepínicos, podem ter risco de desenvolver sintomas de abstinência durante o período pós- natal. Hipotonia neonatal foi relatada em criança nascida de mãe que recebeu benzodiazepínicos durante a gravidez. O Estazolam (substância ativa) não tem uso estabelecido para trabalho de parto e nascimento.

A respeito de lactação, não foram realizados estudos em humanos, porém estudos de lactação em ratas indicam que o Estazolam (substância ativa) e/ou seus metabólitos são secretados no leite. O uso de Estazolam (substância ativa) em mulheres que amamentam não é recomendado.

Categoria de risco: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como usar o Estazolam

A dose de Estazolam (substância ativa) será ajustada pelo médico de acordo com a idade, condições clínicas e patologia do paciente. O medicamento dever ser administrado por via oral.

A dose inicial recomendada para adultos é 1 mg (meio comprimido) ao deitar a noite para dormir (meio comprimido a cada 24 horas); entretanto, alguns pacientes podem necessitar de dose de 2 mg (1 comprimido a cada 24 horas).

Em pacientes idosos saudáveis, 1 mg (meio comprimido a cada 24 horas) também é a dose inicial apropriada, sendo que aumentos posteriores devem ser feitos com extremo cuidado. Em pacientes idosos franzinos ou debilitados deve-se considerar a dose inicial de 0,5 mg.

A dose máxima diária recomendada é de 1 comprimido de 2 mg.

Reações Adversas do Estazolam

Gerais

As mais comumente observadas, que não tiveram incidência equivalente ao placebo, foram sonolência, hipocinesia, tontura e coordenação anormal.

Associadas à descontinuação do tratamento

Aproximadamente 3% dos 1.277 pacientes que receberam Estazolam (substância ativa) em estudos clínicos descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; o mais comum, que ocorreu em 1,3% dos pacientes, foi sonolência.

Sistema corpóreo/evento adverso

Estazolam (substância ativa) (n = 685)

Placebo (n = 433)

Gerais

   

Cefaléia

16 27

Astenia

11 8

Mal-estar

5 5

Dor em extremidades inferiores

3 2

Dor nas costas

2 2

Dor no corpo

2 2

Dor abdominal

1 2

Dor no peito

1 1

Sistema digestivo

   

Náusea

4 5

Dispepsia

2 2

Sistema músculo-esquelético

   

Rigidez

1 -

Sistema nervoso

   

Sonolência

42 27

Hipocinesia

8 4

Nervosismo

8 11

Tontura

7 3

Coordenação anormal

4 1

Ressaca

3 2

Confusão

2 -

Depressão

2 3

Sonhos anormais

2 2

Pensamentos anormais

2 1

Sistema respiratório

   

Sintomas gripais

3 5

Faringite

1 2

Pele e anexos

   

Prurido

1 -

Outros eventos adversos

Além dos eventos adversos já mencionados acima, a lista a seguir mostra outros eventos adversos que ocorreram em estudos não placebo-controlados. Todos os eventos adversos ocorridos durante o tratamento com Estazolam (substância ativa) não foram necessariamente causados pelo fármaco.

Reação comum (>1/100 e 1.000 e <1/100)

Constipação, boca seca e ansiedade.

Reação incomum (>1.000 e <1/100)

Reação alérgica, resfriados, febre, dor no pescoço e dor nas extremidades superiores, eritema e palpitação, diminuição do apetite, flatulênciagastrite, aumento do apetite, vômitos, sede, artrite, espasmo muscular, mialgia, agitação, amnésia, apatia, labilidade emocional, euforia, hostilidade, parestesia, convulsão, distúrbio do sono, estupor e tique nervoso, asmatosse, dispnéia, rinitesinusite, eritema cutâneo, transpiração, urticária, visão anormal, dor auricular, irritação ocular, dor ocular, inchaço nos olhos, paladar alterado, fotofobia, zumbidos, micções frequentes, cólicas menstruais, retardamento miccional involuntário, incontinência urinária e corrimento vaginal com prurido.

Reação rara (> 1/10.000 e <1/1.000)

Edema, dor na mandíbula, inchaço no peito, arritmia, síncope, enterocolite, melena, ulcerações na boca, nódulo tireoideano, leucopenia, púrpura, inchaço de nódulos linfáticos, aumento de TGO, ganho ou perda de peso, artralgia, ataxia, parestesia perioral, diminuição da libido, diminuição dos reflexos, alucinações, neurite, nistagmo, tremor, epistaxe, hiperventilação, laringiteacne, pele seca, audição diminuída, diplopia, escotomas, hematúria, noctúria, oligúria, corrimento peniano e incontinência urinária.

Pequenas alterações dos padrões de EEG, geralmente atividades rápidas de baixa voltagem, foram observadas em pacientes durante a terapia ou descontinuação de Estazolam (substância ativa) e não se conhece a significância clínica destes eventos.

Eventos adversos pós-comercialização: relatos voluntários com Estazolam (substância ativa) incluem raras ocorrências de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson e agranulocitose. Devido à origem não controlada destes relatos espontâneos, a relação causal com Estazolam (substância ativa) não pode ser determinada.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Estazolam

Se Estazolam (substância ativa) for administrado concomitantemente a outros fármacos que atuem sobre o SNC, a farmacologia destes deve ser cuidadosamente considerada. A ação dos benzodiazepínicos pode ser potencializada por anticonvulsivantes, anti-histamínicos, barbitúricos, inibidores da MAO, álcool, narcóticos, fenotiazinas, medicações psicotrópicas e outros fármacos que produzam depressão do sistema nervoso central. Os fumantes têm a depuração de benzodiazepínicos aumentada, se comparados com os não-fumantes; fato que foi constatado nos estudos com Estazolam (substância ativa).

Estazolam (substância ativa) é primeiramente metabolizado pela a isoforma CYP3A e seu principal metabólito no plasma, 4-hidroxiEstazolam (substância ativa) e o metabolismo de outros triazolbenzodiazepinicos são catalisados pela CYP3A. Consequentemente, Estazolam (substância ativa) deve ser evitado em pacientes recebendo cetoconazol e itraconazol, que são potentes inibidores do CYP3A. Também, como observado com outros benzodiazepínicos amplamente metabolizados pelo CYP3A, inibidores moderados de CYP3A, como por exemplo a nefazodona, alguns antibióticos macrolídeos, fluvoxamina e diltiazem, podem também aumentar as concentrações de Estazolam (substância ativa) até certo ponto.

Apesar de não ter sido conduzido estudo in vivo de interações entre Estazolam (substância ativa) e outros potentes indutores da CYP3A, é esperado que componentes que são potentes indutores da CYP3A (como carbamazepinafenitoínarifampicina e barbitúricos) diminuam as concentrações de Estazolam (substância ativa). Um trabalho adicional “in vitro” com microssomas de fígado humano avaliou a habilidade do Estazolam (substância ativa) de inibir o CYP3A, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C, CYP2E1 e CYP2A6. Este trabalho sugere que as concentrações terapêuticas de Estazolam (substância ativa) não aumentam as concentrações de outras substâncias metabolizadas por estas isoformas do CYP.

Precauções do Estazolam

Estazolam (substância ativa), assim como outros benzodiazepínicos, tem efeitos depressores sobre o sistema nervoso central. Por esta razão, atividades perigosas que requeiram estado de vigilância total, como operar máquinas ou dirigir veículos automotores, podem sofrer prejuízo potencial de desempenho no dia seguinte à ingestão de Estazolam (substância ativa).

Os pacientes também devem ser advertidos dos possíveis efeitos de interação com álcool e com outros fármacos depressores do sistema nervoso central.

Assim como com outros benzodiazepínicos, amnésia (perda de memória), reações paradoxais (por exemplo, excitação, agitação, etc) e outros efeitos adversos no comportamento podem ocorrer de modo imprevisível. Foram relatados sinais e sintomas de descontinuação, do tipo associado com abstinência de fármacos depressores do sistema nervoso central, que se seguem à rápida diminuição ou brusca interrupção do uso de benzodiazepínicos.

Alterações de condições fisiológicas

Pode ocorrer o prejuízo no desempenho motor e/ou cognitivo atribuído ao efeito cumulativo desses medicamentos, após vários dias de uso continuado em doses recomendadas em alguns pacientes vulneráveis (por exemplo, àqueles especialmente sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos ou àqueles com capacidade reduzida para metabolizá-los e eliminá-los).

O Estazolam (substância ativa) parece causar depressão respiratória dose-relacionada, o que geralmente não tem relevância clínica nos pacientes com função respiratória normal e que fazem uso de doses recomendadas. Entretanto, nos pacientes com função respiratória comprometida, pode haver algum risco e os mesmos devem ser monitorados adequadamente.

Como classe, os benzodiazepínicos têm a capacidade de deprimir o impulso respiratório; entretanto, não há dados disponíveis suficientes para caracterizar os potenciais relativos de depressão do impulso respiratório, em doses clínicas recomendadas.

Assim como com outros benzodiazepínicos, o Estazolam (substância ativa) deve ser administrado com cautela nos pacientes que tenham sinais ou sintomas de depressão. A tendência suicida pode estar presente nesses pacientes, devendo-se tomar medidas protetoras. A superdosagem intencional é mais comum neste grupo de pacientes; portanto, sempre a menor quantidade possível desta medicação deve ser prescrita para pacientes deprimidos.

Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com história de glaucoma de ângulo fechado, pois os benzodiazepínicos podem raramente apresentar efeitos anticolinérgicos.

Abuso e dependência

Estazolam (substância ativa) é um produto controlado, sendo que sua venda é condicionada à retenção de receita médica. Sintomas de abstinência, semelhantes àqueles observados com sedativos/hipnóticos e álcool, têm ocorrido após interrupção abrupta da ingestão de fármacos da classe dos benzodiazepínicos, incluindo Estazolam (substância ativa). Os sintomas podem variar de disforia leve (mudança repentina e transitória do estado de ânimo) e insônia até uma síndrome mais complexa que pode incluir contrações dolorosas abdominais e musculares, vômitos, transpiração excessiva, tremores e convulsões.

Embora os sintomas de abstinência sejam observados mais comumente após a descontinuação de altas doses de benzodiazepínicos, a dependência física do fármaco pode ocorrer com doses terapêuticas.

Os dados disponíveis, entretanto, não oferecem uma estimativa real da incidência de dependência, nem da relação da dependência com dose e duração do tratamento. Há alguma evidência sugerindo que a redução gradual de dose atenua ou até elimina alguns efeitos da descontinuação. Na maioria das vezes, os efeitos da descontinuação são leves e transitórios; entretanto, eventos que implicam em risco de morte (por exemplo, convulsões, delírio, etc) foram relatados. A retirada gradual é o método preferível para todos os pacientes usuários crônicos de benzodiazepínicos. Pacientes com história de convulsões, qualquer que seja a terapia anticonvulsivante concomitante, não devem descontinuar abruptamente com benzodiazepínico. Indivíduos com história de vício ou abuso de drogas e/ou álcool devem ser cuidadosamente acompanhados, quando receberem benzodiazepínicos, devido ao risco de desenvolverem dependência.

Interação de Estazolam (substância ativa) com outras substâncias que inibem o metabolismo via citocromo P450 3A (enzima)

Foram observadas potenciais interações com Estazolam (substância ativa) com base em estudos “in vitro” que demonstraram que a isoenzima CYP3A está envolvida no metabolismo de Estazolam (substância ativa) como seu metabólito principal.

A contraindicação de cetoconazol, itraconazol e sustâncias similares está referenciada, bem como exemplos de fármacos que inibem o metabolismo de outros benzodiazepínicos associados (alprazolam, triazolam e midazolam), provavelmente através da inibição da CYP3A.

Potenciais indutores da CYP3A (carbamazepina, fenitoína, rifampicina e barbitúricos) podem diminuir a concentração de Estazolam (substância ativa).

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos

Aproximadamente 18% dos pacientes que participaram dos estudos clínicos pré- comercialização de Estazolam (substância ativa) tinham 60 anos ou mais. O perfil de eventos adversos não diferiu substancialmente do observado em pacientes jovens. Entretanto, deve-se tomar cuidado ao prescrever benzodiazepínicos para pacientes idosos frágeis ou debilitados.

Ainda, pacientes idosos debilitados ou aqueles com disfunção renal ou hepática devem ser advertidos sobre os riscos de prejuízo no desempenho motor e/ou cognitivo e orientados para monitorarem a si mesmos, para sinais de sedação excessiva ou para outras alterações da condição prévia.

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças abaixo de 18 anos.

Uso durante a gravidez e lactação

Os benzodiazepínicos podem causar dano fetal quando administrados durante a gravidez. Diversos estudos sugeriram um risco aumentado de más formações congênitas, associadas ao uso de diazepam e clordiazepóxido, durante o primeiro trimestre de gestação.

Testes laboratoriais

Geralmente, em pacientes saudáveis, não são necessários. Quando o tratamento com Estazolam (substância ativa) for administrado por longo prazo, é aconselhável a avaliação periódica de hemogramas, testes bioquímicos no sangue e urinálise.

Excipientes

Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários de intolerância a galactose, com deficiência na enzima lactase ou com problemas de má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Ação do Estazolam

Resultados de eficácia

Um total de 223 pacientes com insônia entre 18 e 65 anos participaram de um estudo duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, com duração de 7 noites, para comparar a eficácia hipnótica de Estazolam (substância ativa) em duas doses (1 mg e 2 mg) com a de flurazepam (30 mg).

As respostas dos pacientes ao questionário do sono e a avaliação global do médico indicaram que pacientes em uso de Estazolam (substância ativa) 2 mg e flurazepam 30 mg tiveram significativa melhora no escore de todos os parâmetros de sono quando comparados ao grupo placebo. Não houve diferença nas avaliações entre Estazolam (substância ativa) 2 mg e flurazepam 30 mg. Estazolam (substância ativa) 1 mg demonstrou melhora significativa quando comparado ao placebo em todos os parâmetros de sono com exceção da latência do sono. A avaliação global dos médicos indicou uma melhora significativa na qualidade do sono, como melhora na profundidade do sono, na duração do sono e nos despertares noturnos em todos os grupos de tratamento ativo. Estazolam (substância ativa) 2 mg e flurazepam 30 mg diminuíram significativamente a latência do sono. A porcentagem de pacientes que relataram qualquer experiência adversa foi de 68% para flurazepam, 58% para Estazolam (substância ativa) 2 mg, 54% para Estazolam (substância ativa) 1 mg e 43% para o grupo placebo.

Em resumo, Estazolam (substância ativa) 2 mg foi considerado tão eficaz quanto o hipnótico flurazepam 30 mg.

Estazolam (substância ativa) 1 mg também é igualmente efetivo no tratamento de pacientes com insônia.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O Estazolam (substância ativa), um derivado triazolobenzodiazepínico, é um agente hipnótico oral.

Farmacocinética

A absorção dos comprimidos de Estazolam (substância ativa) é equivalente à das soluções orais. A ligação a proteínas plasmáticas do Estazolam (substância ativa) é de 93%, independente da concentração. Em indivíduos saudáveis, que receberam até três vezes a dose recomendada de Estazolam (substância ativa), os picos de concentração plasmática do fármaco ocorreram, em média, 2 horas após a ingestão (variação de 30 minutos a 6 horas) e foram proporcionais à dose administrada, sugerindo farmacocinética linear. A variação da estimativa da meia-vida de eliminação é de 10 a 24 horas. A depuração de benzodiazepínicos é acelerada em fumantes, se comparada a não-fumantes, e há evidências de que isto ocorre com Estazolam (substância ativa). Esta diminuição da meia-vida, presumivelmente devida à indução enzimática causada pelo fumo, é consistente com outros fármacos com características de depuração hepática similares. Em todos os tipos de pacientes, e com qualquer dose utilizada, a meia-vida de eliminação parece independer da dose. Em estudo com pacientes idosos (59 a 68 anos), os picos de concentração do Estazolam (substância ativa) foram similares àqueles de pacientes jovens, com a média de meia-vida de eliminação de 18,4 horas (variação de 13,5 a 34,6 horas).

O Estazolam (substância ativa) é extensivamente metabolizado, e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. Menos de 5% de uma dose de 2 mg de Estazolam (substância ativa) são excretados na urina sem metabolização, e somente 4% da dose aparece nas fezes. O Estazolam (substância ativa) é primeiramente metabolizado pela isoforma CYP3A e seu principal metabólito, o 4-hidroxi- Estazolam (substância ativa), é o principal metabólito circulante no plasma. Após 8 horas da administração, chega a 12% da concentração do composto principal. Um metabólito secundário, o 1-oxo-Estazolam (substância ativa), tem alguma atividade farmacológica, porém a baixa potência e reduzida concentração predizem que sua contribuição para o efeito hipnótico do Estazolam (substância ativa) é insignificante.

Relação entre taxas de eliminação dos hipnóticos benzodiazepínicos e seus perfis de efeitos indesejáveis

O tipo e a duração dos efeitos hipnóticos e o perfil dos efeitos indesejados durante a administração de benzodiazepínicos podem ser influenciados pela meia-vida biológica do fármaco administrado e por qualquer metabólito ativo formado. Se as meias-vidas são longas, o fármaco ou metabólitos podem acumular-se durante os períodos de administração noturna e podem ser associados a prejuízo cognitivo e/ou de performance motora durante as horas de vigília; a possibilidade de interação com outros fármacos psicoativos ou álcool estará aumentada. Por outro lado, se as meias-vidas são curtas, o fármaco ou metabólitos serão eliminados antes da ingestão da próxima dose, fazendo com que os efeitos relacionados com sedação excessiva ou depressão do sistema nervoso central sejam mínimos ou inexistentes. Entretanto, o uso noturno por um período prolongado pode desenvolver tolerância farmacodinâmica ou adaptação a alguns efeitos dos hipnóticos benzodiazepínicos. Se o fármaco tiver meia-vida de eliminação rápida, é possível que possa ocorrer uma deficiência relativa do fármaco ou de seus metabólitos ativos (isto é, em relação ao seu receptor) em alguns pontos no intervalo entre as administrações noturnas. Esta sequência de eventos pode contabilizar dois achados clínicos, que ocorrem após várias semanas de uso noturno de benzodiazepínicos de eliminação rápida, que são o aumento dos despertares no último terço da noite e o aumento da ansiedade, em um grupo específico de pacientes.

Eficácia

Estudos clínicos controlados com placebo foram realizados em pacientes com insônia crônica, com comprovação consistente da superioridade do Estazolam (substância ativa) sobre o placebo, tanto na indução do sono quanto na duração do mesmo.



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