myrbetric


RESULTADOS: 3

  •     FARMA 22
  •      MYRBETRIC
  •      Apresentação: 50 MG COM REV LIB PROL CT BL AL/AL X 30
  •      Princípio Ativo: MIRABEGRONA...
  •      Fabricante: ASTELLAS FARMA BRASIL IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS LTDA.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7899337000653
     
    PMC: 224.84
  •      R$ 179.00
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      MYRBETRIC
  •      Apresentação: 50 MG COM REV LIB PROL CT BL AL/AL X 30
  •      Princípio Ativo: MIRABEGRONA...
  •      Fabricante: ASTELLAS FARMA BRASIL IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS LTDA.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7899337000653
     
    PMC: 224.84
  •      R$ 180.88
     
  •     DROGARIA PRIMUS
  •      MYRBETRIC
  •      Apresentação: 50 MG COM REV LIB PROL CT BL AL/AL X 30
  •      Princípio Ativo: MIRABEGRONA...
  •      Fabricante: ASTELLAS FARMA BRASIL IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS LTDA.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7899337000653
     
    PMC: 224.84
  •      R$ 191.84
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


MIRABEGRONA


Para que serve o Mirabegrona

Mirabegrona (substância ativa) é um agonista dos receptores adrenérgicos do tipo beta-3 indicado para o tratamento sintomático da urgência miccional, aumento da frequência de micções e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa (BH).

Contraindicação do Mirabegrona

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a quaisquer dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Como usar o Mirabegrona

Adultos (incluindo idosos)

A dose recomendada de Mirabegrona (substância ativa) é de 50 mg.

Mirabegrona (substância ativa) deve ser tomada uma vez por dia, pela manhã com um copo de água, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, divididos ou esmagados.

Sexo

Não é necessário qualquer ajuste da dose de acordo com o sexo.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Mirabegrona (substância ativa) em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Populações especiais

Comprometimento hepático e renal

Mirabegrona (substância ativa) não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou insuficiência hepática grave (Child-PughClasse C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes.

A tabela a seguir informa a dose diária recomendada para sujeitos com insuficiência renal ou hepática na ausência e na presença de inibidores fortes de CYP3A.

Dose diária recomendada para sujeitos com insuficiência renal ou hepática na ausência e na presença de inibidores fortes de CYP3A


1Leve: TFG 60-89 mL/min/1,73 m2; Moderada: TFG 30-59 mL/min/1,73 m2; Grave: TFG 15-29 mL/min/1,73 m2.
2Leve: Child-Pugh Classe A; Moderada: Child-Pugh Classe B.
3Inibidores fortes de CYP3A.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas do Mirabegrona

A segurança de Mirabegrona (substância ativa) foi avaliada em 8.433 pacientes com BH, dos quais 5.648 receberam pelo menos uma dose de Mirabegrona (substância ativa) no programa clínico de Fase 2/3 e 622 pacientes receberam Mirabegrona (substância ativa) durante pelo menos 1 ano (365 dias). Nos três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas , 88% dos pacientes concluíram o tratamento com Mirabegrona (substância ativa) , e 4% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos. A maioria das reações adversas teve gravidade leve a moderada.

As reações adversas mais comuns relatadas por pacientes tratados com Mirabegrona (substância ativa) 50 mg durante os três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, foram taquicardia e infecções do trato urinário. A frequência de taquicardia foi de 1,2% em pacientes que receberam Mirabegrona (substância ativa) 50 mg. Taquicardia levou à descontinuação de 0,1% dos pacientes que receberam Mirabegrona (substância ativa) 50 mg. A frequência de infecções do trato urinário foi de 2,9% em pacientes que receberam Mirabegrona (substância ativa) 50 mg. Infecções do trato urinário não provocaram descontinuação de nem um paciente recebendo Mirabegrona (substância ativa) 50 mg. As reações adversas graves incluíram fibrilação atrial (0,2%).

As reações adversas observadas durante o estudo de 1 ano (longo prazo) com controle ativo (antagonista muscarínico) foram semelhantes quanto ao tipo e gravidade daquelas observadas nos três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas.

Lista das reações adversas

A tabela abaixo reflete as reações adversas observadas com Mirabegrona (substância ativa) em três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas.

A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma

  • Reação muito comum (≥ 1/10);
  • Reação comum (≥ 1/100, < 1/10);
  • Reação incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
  • Reação rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
  • Reação muito rara (< 1/10.000).

Em cada grupo de frequência, as reações adversas foram apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas observadas


*Observados durante a experiência pós-comercialização.

Além das reações adversas listadas na tabela acima, foram incluídas as seguintes reações adversas adicionais relatadas por menos de 1% dos pacientes tratados com Mirabegrona (substância ativa) nos três estudos clínicos Fase 3, duplocegos, controlados por placebo, com duração de 12 semanas

Afecções oculares

Glaucoma.

Doenças gastrointestinais

Distensão abdominal.

Infecções e infestações

Sinusiterinite.

Investigações

Aumento da LDH.

Doenças renais e urinárias

Litíase renal, dor na bexiga.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante notificar as suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Isso permite o monitoramento contínuo da relação risco/benefício do medicamento. Pedimos que os profissionais de saúde notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Mirabegrona

Dados in vitro

Mirabegrona (substância ativa) é transportada e metabolizada através de múltiplas vias. Mirabegrona (substância ativa) é um substrato para o citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterase, uridina difosfato glucuronosiltransferases (UGT), o transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e os transportadores de cátions orgânicos (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Estudos de Mirabegrona (substância ativa) usando microssomas hepáticos humanos e enzimas CYP humanas recombinantes mostraram que Mirabegrona (substância ativa) é um inibidor moderado e dependente do tempo de CYP2D6 e um inibidor fraco de CYP3A. Mirabegrona (substância ativa) inibiu o transporte da droga mediado pela P-gp em concentrações elevadas.

Dados in vivo

Polimorfismo de CYP2D6

O polimorfismo genético de CYP2D6 tem um impacto mínimo sobre a exposição plasmática média de Mirabegrona (substância ativa). Não se espera que haja interação de Mirabegrona (substância ativa) com um inibidor conhecido da CYP2D6, e isso não foi estudado. Não é necessário ajuste de dose para Mirabegrona (substância ativa) quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou a pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6.

Interações medicamentosas

O efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética da Mirabegrona (substância ativa) e o efeito de Mirabegrona (substância ativa) sobre a farmacocinética de outros medicamentos foram examinados em estudos de dose única e doses múltiplas. A maioria das interações medicamentosas foram estudadas usando uma dose de 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) administrada na forma de comprimidos orais. Os estudos de interação de Mirabegrona (substância ativa) com metoprolol e com metformina utilizaram Mirabegrona (substância ativa) de liberação imediata (IR) 160 mg.

Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre Mirabegrona (substância ativa) e medicamentos que inibem, induzem ou são um substrato de uma das isozimas CYP ou transportadores, exceto para o efeito inibitório da Mirabegrona (substância ativa) sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6.

Efeito de inibidores de enzimas

A exposição a Mirabegrona (substância ativa) (AUC) foi aumentada em 1,8 vez na presença do inibidor forte de CYP3A/P-gp cetoconazol em voluntários saudáveis. Não é necessário ajuste de dose quando Mirabegrona (substância ativa) é combinada com inibidores de CYP3A e/ou P-gp. No entanto, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (TFG 30-89 mL/min/1,73 m2) ou insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) que utilizam concomitantemente inibidores fortes da CYP3A, tais como itraconazol, cetoconazol, ritonavir e claritromicina, a dose recomendada é de 25 mg uma vez por dia com ou sem alimentos. O uso de Mirabegrona (substância ativa) não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 mL/min/1,73 m2) ou pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) que concomitantemente usam inibidores fortes da CYP3A.

A interação com os inibidores da CYP2D6 não foi testada clinicamente. Em indivíduos metabolizadores lentos para o CYP2D6, houve um efeito mínimo na exposição média plasmática à Mirabegrona (substância ativa). Não se recomenda ajuste de dose de Mirabegrona (substância ativa) na presença de inibidores de CYP2D6.

Efeito de indutores enzimáticos

Substâncias indutoras de CYP3A ou P-gp diminuem as concentrações plasmáticas de Mirabegrona (substância ativa). Não é necessário ajuste de dose para Mirabegrona (substância ativa) quando administrada com doses terapêuticas de rifampicina ou outros indutores de CYP3A ou P-gp.

Efeito de Mirabegrona (substância ativa) em substratos da CYP2D6

Em voluntários saudáveis, a potência inibitória da Mirabegrona (substância ativa) para CYP2D6 é moderada e a atividade de CYP2D6 se recupera dentro de 15 dias após a descontinuação de Mirabegrona (substância ativa). A administração de doses múltiplas uma vez por dia de Mirabegrona (substância ativa) de liberação imediata resultou em aumento de 90% da Cmáx e aumento de 229% da AUC de uma dose única de metoprolol. A administração de doses múltiplas uma vez por dia de Mirabegrona (substância ativa) resultou em aumento de 79% da Cmáx e aumento de 241% da AUC de uma dose única de desipramina.

Aconselha-se cautela se a Mirabegrona (substância ativa) for coadministrada com medicamentos com uma margem terapêutica estreita e significativamente metabolizados por CYP2D6, como tioridazina, antiarrítmicos Tipo 1C (p. ex. flecainida, propafenona) e antidepressivos tricíclicos (p. ex. imipramina, desipramina). Cautela também é aconselhada se a Mirabegrona (substância ativa) for coadministrada com substratos de CYP2D6 com doses tituladas individualmente.

Efeito de Mirabegrona (substância ativa) sobre transportadores

Mirabegrona (substância ativa) é um inibidor fraco da P-gp. Mirabegrona (substância ativa) aumentou a Cmáx e a AUC em 29% e 27%, respectivamente, do substrato de P-gp digoxina em voluntários saudáveis. Para pacientes que estão iniciando uma combinação de Mirabegrona (substância ativa) e digoxina, a dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas e utilizadas para a titulação da dose de digoxina para obter o efeito clínico desejado. O potencial para a inibição da P-gp por Mirabegrona (substância ativa) deve ser levado em conta quando Mirabegrona (substância ativa) for combinada com substratos sensíveis de P-gp, como dabigatrana.

Digoxina

Em pacientes que iniciarão o uso da combinação de Mirabegrona (substância ativa) e digoxina, a menor dose de digoxina deverá ser prescrita inicialmente. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas e a titulação da digoxina será feita até a obtenção do efeito clínico desejado.

Outras interações

Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada quando Mirabegrona (substância ativa) foi coadministrada com doses terapêuticas de solifenacinatansulosinavarfarinametformina ou um medicamento contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Não se recomenda o ajuste de dose.

Aumentos na exposição de Mirabegrona (substância ativa) devido a interações medicamentosas podem estar associados com aumentos do pulso.

Precauções do Mirabegrona

Comprometimento renal

Mirabegrona (substância ativa) não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 mL/min/1,73 m2); com base em um estudo farmacocinético, recomenda-se redução da dose de 25 mg nessa população. Mirabegrona (substância ativa) não é recomendada para uso em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 mL/min/1,73 m2) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A.

Comprometimento hepático

Mirabegrona (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-PughClasse C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. O uso de Mirabegrona (substância ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A.

Hipertensão e aumento da pressão arterial

Mirabegrona (substância ativa) não foi avaliada em pacientes hipertensos graves não controlados (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com hipertensão de estágio 2 (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

O monitoramento da pressão arterial deve ocorrer periodicamente, especialmente em pacientes hipertensos.

Nos estudos clínicos de Fase 3, a Mirabegrona (substância ativa) 50 mg levou a um aumento médio da pressão arterial de 0,4 a 0,6 mmHg sem relevância clínica ou hipertensão clinicamente significante comparado ao placebo.

Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido

Mirabegrona (substância ativa) em doses terapêuticas não demonstrou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante em estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes com história conhecida de prolongamento do intervalo QT ou que estão fazendo uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT não foram incluídos nesses estudos, os efeitos da Mirabegrona (substância ativa) nesses pacientes são desconhecidos. Deve haver cautela ao administrar Mirabegrona (substância ativa) a esses pacientes.

Pacientes com obstrução infravesical e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para BH

A retenção urinária em pacientes com obstrução infravesical (OIV) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que usam Mirabegrona (substância ativa). Um estudo clínico de segurança controlado em pacientes com OIV não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratados com Mirabegrona (substância ativa); no entanto, Mirabegrona (substância ativa) deve ser administrada com cautela em pacientes com OIV clinicamente significativa. Mirabegrona (substância ativa) também deve ser administrada com cautela a pacientes que usam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH.

Pacientes em uso de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6

Mirabegrona (substância ativa) é um inibidor moderado do CYP2D6. A monitorização apropriada é recomendada e o ajuste de dose pode ser necessário para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito.

Angioedema

Angioedema da face, lábios, língua e/ou laringe tem sido relatado com Mirabegrona (substância ativa). Em alguns casos, angioedema ocorreu após a primeira dose. Casos de angioedema foram relatados horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. Angioedema associado à edema das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, deve-se descontinuar imediatamente Mirabegrona (substância ativa) e iniciar tratamento e/ou medidas apropriadas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas.

Gravidez

Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de Mirabegrona (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O uso de Mirabegrona (substância ativa) não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação de um médico ou cirurgião-dentista.

Aleitamento

Mirabegrona (substância ativa) é excretada no leite de roedores e, por conseguinte, prevê-se que esteja presente no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Mirabegrona (substância ativa) na produção de leite em seres humanos, sua presença no leite materno humano ou seus efeitos sobre o lactente. Mirabegrona (substância ativa) não deve ser administrada durante o aleitamento.

Fertilidade

Não foram observados efeitos relacionados com o tratamento com Mirabegrona (substância ativa) sobre a fertilidade em ratos. O efeito de Mirabegrona (substância ativa) sobre a fertilidade humana não foi estabelecido.

Efeitos sobre a habilidade para dirigir e operar máquinas

Mirabegrona (substância ativa) tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Ação do Mirabegrona

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia da Mirabegrona (substância ativa) foi avaliada em três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados com placebo, randomizados, com duração de 12 semanas para tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de urgência e frequência com ou sem incontinência. Foram incluídos mulheres (72%) e homens (28%) com idade média de 59 anos (intervalo 18 – 95 anos). A população do estudo foi composta por aproximadamente 48% de pacientes nunca tratados com antimuscarínicos, bem como cerca de 52% de pacientes previamente tratados com medicamentos antimuscarínicos. Em um estudo, 495 pacientes receberam um controle ativo (tolterodina em formulação de liberação prolongada).

Os desfechos de eficácia coprimários foram a alteração do número médio de episódios de incontinência por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, e a alteração do número médio de micções por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, ambos baseados em um diário miccional de 3 dias. A Mirabegrona (substância ativa) demonstrou melhora estatisticamente significativa em comparação ao placebo para os desfechos coprimários e desfechos secundários (ver Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Desfechos de eficácia coprimários e secundários selecionados ao final do tratamento para estudos agregados

Parâmetro

Estudos agregados (046, 047, 074)

Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I) (coprimário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 878

862

Média da linha de base

2,73

2,71

Alteração média em relação à linha de base

-1,10

-1,49

Diferença média em relação ao placebo (IC de 95%)

--

-0,40 (-0,58, -0,21)

Número médio de micções por 24 horas (FAS) (coprimário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 1.328

1.324

Média da linha de base

11,58

11,70

Alteração média em relação à linha de base

-1,20

-1,75

Diferença média em relação ao placebo (IC de 95%)

--

-0,55 (-0,75, -0,36)

Valor p

--

< 0,001#

Volume médio esvaziado (mL) por micção (FAS) (secundário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 1.328

1.322

Média da linha de base

159,2

159,0

Alteração média em relação à linha de base

9,4

21,4

Diferença média em relação ao placebo (IC de 95%)

--

11,9 (8,3, 15,5)

Valor p --

< 0,001#

Nível médio de urgência (FAS) (secundário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 1.325

1.323

Média da linha de base

2,39 2,42

Alteração média em relação à linha de base

-0,15

-0,26

Diferença média de placebo (IC de 95%)

--

-0,11 (-0,16, -0,07)

Valor p

--

< 0,001#

Número médio de episódios de incontinência de urgência por cada 24 horas (FAS-I) (secundário)

 

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 858

834

Média da linha de base

2,42 2,42

Alteração média em relação à linha de base

-0,98

-1,38

Diferença média em relação ao placebo (IC de 95%)

--

-0,40 (-0,57, -0,23)

Valor p

--

< 0,001#

Número médio de episódios com urgência de graus 3 ou 4 por 24 horas (FAS) (secundário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n

1.324

1.320

Média da linha de base

5,61

5,80

Alteração média em relação à linha de base

-1,29

-1,93

Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)

--

-0,64 (-0,89, -0,39)

Valor p

--

< 0,001#

Satisfação com o tratamento - Escala Visual Analógica (FAS) (secundário)

Placebo

Mirabegrona (substância ativa) 50mg

n 1.195 1.189

Média da linha de base

4,87

4,82

Alteração média em relação à linha de base

1,25

2,01

Diferença média em relação ao placebo (IC de 95%)

--

0,76 (0,52, 1,01)

Valor p

--

< 0,001*

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e estudo.
*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.
IC: Intervalo de confiança.

Tabela 2: Desfechos coprimários e secundários selecionados de eficácia ao final do tratamento para os estudos 046, 047 e 074

Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e região geográfica.
*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
Superioridade estatisticamente não significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Mirabegrona (substância ativa) uma vez por dia foi eficaz no primeiro ponto no tempo avaliado da semana 4, com a eficácia sendo mantida até o final do período de tratamento de 12 semanas. Um estudo randomizado, com controle ativo, de longo prazo, demonstrou que a eficácia foi mantida durante todo o período de tratamento de 1 ano.

Melhora subjetiva em medições da qualidade de vida relacionada à saúde

Nos três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo e com duração de 12 semanas.

O tratamento dos sintomas da BH com Mirabegrona (substância ativa) uma vez por dia resultou em uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo nas seguintes medidas da qualidade de vida relacionada à saúde

Satisfação com o tratamento e incômodo dos sintomas.

Eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH

Foi demonstrada eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH. Além disso, Mirabegrona (substância ativa) apresentou eficácia em pacientes que descontinuaram a terapia antimuscarínica prévia para BH devido a efeito insuficiente (ver Tabela 3).

Tabela 3: Desfechos coprimários de eficácia para pacientes com história de terapia antimuscarínica para BH

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
Médias dos quadrados mínimos ajustada para linha de base, sexo, estudo, subgrupo e subgrupo por interação de tratamento para estudos agregados e médias de quadrados mínimos ajustadas para linha de base, sexo, região geográfica, subgrupo e subgrupo pela interação tratamento para o Estudo 046.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Caracterísrticas farmacológicas

Mecanismo de Ação

Mirabegrona (substância ativa) é um agonista potente e seletivo dos receptores adrenérgicos beta 3. Mirabegrona (substância ativa) mostrou relaxamento do músculo liso da bexiga em tecidos de ratos e humanos isolados, aumentou as concentrações de cAMP no tecido da bexiga de ratos e mostrou efeito relaxante da bexiga em modelos urinário de função da bexiga em ratos. Mirabegrona (substância ativa) aumentou o volume médio esvaziado por micção e diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar a pressão de micção ou urina residual em modelos de bexiga hiperativa em ratos. Em um modelo em macacos, Mirabegrona (substância ativa) apresentou diminuição da frequência de micção. Esses resultados indicam que Mirabegrona (substância ativa) melhora a função de armazenamento da urina ao estimular receptores adrenérgicos beta 3 na bexiga.

Durante a fase de armazenamento da urina, enquanto a urina se acumula na bexiga, há um predomínio da estimulação do nervo simpático. A noradrenalina é liberada de terminações nervosas, levando à ativação predominantemente de beta adrenérgicos na musculatura da bexiga e, portanto, relaxamento da musculatura lisa da bexiga. Durante a fase de esvaziamento da urina, a bexiga está sob controle predominantemente do sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina, liberada dos terminais nervosos pélvicos, estimula os receptores colinérgicos M2 e M3, induzindo a contração da bexiga. A ativação da via M2 também inibe aumentos de AMPc induzidos por adrenérgicos beta 3. Portanto, a estimulação de adrenérgicos beta 3 não deve interferir com o processo de esvaziamento. Isso foi confirmado em ratos com obstrução parcial da uretra, quando Mirabegrona (substância ativa) diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar o volume esvaziado por micção, a pressão de micção ou o volume de urina residual.

Efeitos farmacodinâmicos

Urodinâmica

Mirabegrona (substância ativa) em doses de 50 mg e 100 mg uma vez por dia durante 12 semanas em homens com sintomas do trato urinário inferior (STUI) e obstrução infravesical (OIV) não demonstrou qualquer efeito sobre os parâmetros de cistometria e foi segura e bem tolerada. Os efeitos da Mirabegrona (substância ativa) sobre a vazão máxima e a pressão do detrusor no fluxo máximo foram avaliados em um estudo urodinâmico com 200 pacientes do sexo masculino com STUI e OIV. A administração de Mirabegrona (substância ativa) em doses de 50 mg e 100 mg uma vez por dia durante 12 semanas não afetou negativamente o fluxo máximo ou a pressão do detrusor no fluxo máximo. Nesse estudo em pacientes do sexo masculino com STUI/OIV, a mudança na média ajustada (EP) do início até o final do tratamento no volume residual pós-miccional (mL) foi de 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) para os grupos de tratamento com placebo, Mirabegrona (substância ativa) e Mirabegrona (substância ativa) 100 mg.

Efeito no intervalo QT

Mirabegrona (substância ativa) em doses de 50 mg ou 100 mg não teve qualquer efeito sobre o intervalo QT corrigido individualmente para frequência cardíaca (intervalo QTcI) quando avaliada tanto por sexo como pelo grupo como um todo.

Um estudo de QT minucioso (TQT) (n = 164 homens voluntários saudáveis e n = 153 mulheres voluntárias saudáveis, com idade média de 33 anos) avaliou o efeito da administração oral repetida de Mirabegrona (substância ativa) na dose indicada (50 mg uma vez por dia) e duas doses supraterapêuticas (100 e 200 mg uma vez por dia) sobre o intervalo QTcI. As doses supraterapêuticas representam cerca de 2,6 e 6,5 vezes a exposição da dose terapêutica, respectivamente. Uma dose única de 400 mg de moxifloxacino serviu como controle positivo. Cada nível de dose de Mirabegrona (substância ativa) e moxifloxacino foi avaliado em braços de tratamento separados, cada um incluindo controle com placebo (desenho paralelo cruzado).

Para homens e mulheres que receberam Mirabegrona (substância ativa) e 100 mg, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% não excedeu 10 ms em nenhum momento para a maior diferença em relação ao placebo, pareada para o tempo no intervalo QTcI. Em mulheres que receberam Mirabegrona (substância ativa) na dose de 50 mg, a diferença média em relação ao placebo no intervalo QTcI 5 horas após a dose foi de 3,67 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 5,72 ms). Em homens, essa diferença foi de 2,89 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 4,90 ms). Com uma dose de 200 mg de Mirabegrona (substância ativa), o intervalo QTcI não excedeu 10 ms em qualquer ponto no tempo em homens, enquanto nas mulheres o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% foi superior a 10 ms entre 0,5 – 6 horas, com uma diferença máxima em relação ao placebo em 5 horas quando o efeito médio foi de 10,42 ms (limite superior do IC unilateral de 95% de 13,44 ms). Os resultados para QTcF e QTcIf foram condizentes com o QTcI.

Nesse estudo TQT, Mirabegrona (substância ativa) aumentou a frequência cardíaca no ECG de modo dependente da dose entre o intervalo de dose analisado, de 50 mg a 200 mg. A diferença média máxima em relação a placebo na frequência cardíaca variou de 6,7 bpm com Mirabegrona (substância ativa) até 17,3 bpm com Mirabegrona (substância ativa) 200 mg em indivíduos saudáveis.

Efeitos sobre o pulso e a pressão arterial em pacientes com BH

Em pacientes com BH (idade média 59 anos) em três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, que receberam Mirabegrona (substância ativa) uma vez por dia, foi observado um aumento na diferença média de placebo de aproximadamente 1 bpm para o pulso e aproximadamente 1 mmHg ou menos na pressão arterial sistólica/pressão arterial diastólica (PAS/PAD). Mudanças no pulso e na pressão arterial são reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Efeito sobre a pressão intraocular (PIO)

Mirabegrona (substância ativa) 100 mg uma vez por dia não aumentou a PIO em sujeitos saudáveis após 56 dias de tratamento. Num estudo de Fase 1 que avaliou o efeito de Mirabegrona (substância ativa) sobre a PIO utilizando tonometria de aplanação (Goldmann) em 310 sujeitos saudáveis, uma dose de 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) não foi inferior a placebo para o desfecho primário de diferença de tratamento na alteração média da linha de base até o dia 56 na PIO média dos sujeitos; o limite superior do IC bicaudal de 95% da diferença de tratamento entre Mirabegrona (substância ativa) 100 mg e placebo foi de 0,3 mmHg.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Mirabegrona (substância ativa) em voluntários saudáveis, ela é absorvida até atingir as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) entre 3 e 4 horas. A biodisponibilidade absoluta aumentou de 29% com uma dose de 25 mg para 35% com uma dose de 50 mg. A Cmáx e a AUC médias aumentaram mais do que proporcionalmente à dose no intervalo de dose analisado. Na população total de homens e mulheres, dobrar a dosagem, de 50 mg para 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) , aumentou a Cmáx e a AUCtau em cerca de 2,9 e 2,6 vezes, respectivamente, ao passo que um aumento de 4 vezes da dose, de 50 mg para 200 mg de Mirabegrona (substância ativa), aumentou a Cmáx e a AUCtau em aproximadamente 8,4 e 6,5 vezes. As concentrações de estado de equilíbrio são alcançadas no prazo de 7 dias com administração uma vez ao dia de Mirabegrona (substância ativa) . Após a administração uma vez por dia, a exposição plasmática a Mirabegrona (substância ativa) no estado de equilíbrio é de cerca do dobro daquela observada após uma única dose.

Efeito dos alimentos na absorção

A coadministração de um comprimido de 50 mg com uma refeição com teor de gordura elevado reduziu a Cmáx e a AUC de Mirabegrona (substância ativa) em 45% e 17%, respectivamente. Uma refeição com pouca gordura diminuiu a Cmáx e a AUC de Mirabegrona (substância ativa) em 75% e 51%, respectivamente. Nos estudos de Fase 3, Mirabegrona (substância ativa) foi administrada com ou sem alimentos e demonstrou segurança e eficácia. Portanto, Mirabegrona (substância ativa) pode ser ingerida com ou sem alimentos, na dose recomendada.

Distribuição

Mirabegrona (substância ativa) é extensivamente distribuída. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 1.670 L. Mirabegrona (substância ativa) se liga (aproximadamente 71%) às proteínas plasmáticas humanas, e mostra afinidade moderada a albumina e glicoproteína alfa-1 ácida. Mirabegrona (substância ativa) tem distribuição em eritrócitos. As concentrações de 14C-Mirabegrona (substância ativa) em eritrócitos in vitro foram cerca de 2 vezes maiores do que no plasma.

Biotransformação

Mirabegrona (substância ativa) é metabolizada através de múltiplas vias que envolvem desalquilação, oxidação, glucuronidação (direta) e hidrólise da amida. Mirabegrona (substância ativa) é o componente circulante principal após uma dose única de 14C-Mirabegrona (substância ativa) . Dois principais metabolitos foram observados no plasma humano; ambos são glucuronídeos de Fase 2 representando 16% e 11% da exposição total. Esses metabólitos não são farmacologicamente ativos.

Com base em estudos in vitro, é improvável que a Mirabegrona (substância ativa) iniba o metabolismo de medicamentos administrados concomitantemente metabolizados pelas seguintes enzimas do citocromo P450

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 porque Mirabegrona (substância ativa) não inibiu a atividade dessas enzimas em concentrações clinicamente relevantes. Mirabegrona (substância ativa) não induziu CYP1A2 ou CYP3A. Prevê-se que Mirabegrona (substância ativa) não cause inibição clinicamente relevante do transporte de drogas mediado por OCT.

Embora os estudos in vitro sugiram que exista um papel para CYP2D6 e CYP3A4 no metabolismo oxidativo de Mirabegrona (substância ativa), resultados in vivo indicam que essas isoenzimas desempenham um papel limitado na eliminação geral. Estudos in vitro e ex vivo demonstraram o envolvimento da butirilcolinesterase, UGT e possivelmente álcool desidrogenase (ADH) no metabolismo de Mirabegrona (substância ativa) , além de CYP3A4 e CYP2D6.

Polimorfismo de CYP2D6

Em indivíduos saudáveis que genotipicamente são sujeitos metabolizadores fracos de substratos da CYP2D6, a Cmáx e AUCinf médias foram 14% e 19% maiores do que em metabolizadores extensivos para uma dose única de 160 mg de uma formulação de Mirabegrona (substância ativa) de liberação imediata, indicando que polimorfismos genéticos de CYP2D6 têm impacto mínimo sobre a exposição plasmática média da Mirabegrona (substância ativa). Não se espera que haja interação de Mirabegrona (substância ativa) com um inibidor conhecido da CYP2D6, e isso não foi estudado. Não é necessário ajuste de dose para Mirabegrona (substância ativa) quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou em pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6.

Eliminação

A depuração corporal total (CLtot) do plasma é de aproximadamente 57 L/h. A meia-vida de eliminação terminal (t½) é de aproximadamente 50 horas. A depuração renal (CLR) é de aproximadamente 13 L/h, o que corresponde a cerca de 25% da CLtot. A eliminação renal de Mirabegrona (substância ativa) ocorre principalmente através de secreção tubular ativa, juntamente com a filtração glomerular. A excreção urinária de Mirabegrona (substância ativa) inalterada é dependente da dose e varia de cerca de 6,0% depois de uma dose diária de 25 mg, a 12,2% depois de uma dose diária de 100 mg. Após a administração de 160 mg de 14C-Mirabegrona (substância ativa) a voluntários saudáveis, cerca de 55% do marcador radioativo foram recuperados na urina e 34% nas fezes. Mirabegrona (substância ativa) inalterada correspondeu a 45% da radioatividade urinária, indicando a presença de metabólitos. Mirabegrona (substância ativa)inalterada representou a maior parte da radioatividade nas fezes.

Idade

A Cmáx e a AUC da Mirabegrona (substância ativa) e seus metabólitos após doses múltiplas em voluntários idosos (≥ 65 anos) foram semelhantes às de voluntários mais jovens (18 – 45 anos).

Sexo

A Cmáx e a AUC são aproximadamente 40% a 50% maiores em mulheres do que em homens. As diferenças de sexo na Cmáx e na AUC são atribuídas a diferenças no peso corporal e biodisponibilidade.

Raça

A farmacocinética de Mirabegrona (substância ativa) não é influenciada pela raça.

Comprometimento renal

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) a voluntários com insuficiência renal leve (eTFG-MDRD 60-89 mL/min/1,73 m2), a Cmáx e a AUC médias de Mirabegrona (substância ativa) aumentaram 6% e 31% em relação a voluntários com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal moderada (eTFG-MDRD 30- 59 mL/min/1,73 m2), a Cmáx e a AUC aumentaram em 23% e 66%, respectivamente. Em voluntários com insuficiência renal grave (eTFG-MDRD 15-29 mL/min/1,73 m2), os valores médios de Cmáx e AUC aumentaram em 92% e 118%. Mirabegrona (substância ativa) não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise).

Comprometimento hepático

Após a administração de uma dose única de 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) a voluntários com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), a Cmáx e a AUC médias aumentaram 9% e 19% em relação a voluntários com função hepática normal. Em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), os valores médios de Cmáx e AUC aumentaram em 175% e 65%. Mirabegrona (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-PughClasse C).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos pré-clínicos identificaram os órgãos-alvo de toxicidade, que condizem com as observações clínicas. Aumentos transitórios das enzimas hepáticas e alterações de hepatócitos (necrose e diminuição de partículas de glicogênio) foram observados em ratos. Observou-se um aumento da frequência cardíaca em ratos, coelhos, cães e macacos. Estudos de genotoxicidade e de carcinogenicidade não demonstraram potencial genotóxico ou carcinogênicoin vivo.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em doses sub-letais em estudos experimentais em ratos (a dose humana equivalente foi 19 vezes maior do que a dose máxima recomendada em seres humanos -DMRH). Os principais achados de estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhos incluíram malformações cardíacas (aorta dilatada, cardiomegalia), com exposições sistêmicas 36 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. Além disso, malformações pulmonares (ausência de lobo acessório do pulmão) e aumento de perda pósimplantação foram observados em coelhos com exposições 14 vezes superiores às observadas com a DMRH, enquanto em ratos foram notados efeitos reversíveis sobre a ossificação (costelas onduladas, atraso na ossificação, diminuição da ossificação das placas esternais, metacarpos ou metatarsos) em exposições sistêmicas 22 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. A toxicidade embriofetal observada ocorreu em doses associadas com toxicidade materna. As malformações cardiovasculares observadas em coelhos demonstraram ser mediadas através da ativação de receptores adrenérgicos beta 1.

Estudos farmacocinéticos conduzidos com Mirabegrona (substância ativa) radiomarcada demonstraram que a substância original e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratos em níveis cerca de 1,7 vezes mais elevados do que os níveis plasmáticos 4 horas após a administração.



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