micofenolato de mofetila


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  •     FARMACLASS DELIVERY
  •      MICOFENOLATO DE MOFETILA
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  •      Princípio Ativo: MICOFENOLATO DE MOFETILA...
  •      Fabricante: EMS S/A
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7896004739496
     
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  •      R$ 215.00
     
  •     FARMACLASS DELIVERY
  •      MICOFENOLATO DE MOFETILA
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  •      Princípio Ativo: MICOFENOLATO DE MOFETILA...
  •      Fabricante: ACCORD FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7898902274444
     
    PMC: 693.57
  •      R$ 270.00
     
  •     FARMA DELIVERY
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  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7898902274444
     
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  •     SINGULAR MEDICAMENTOS ESPECIAIS
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  •      EAN:  7898902274444
     
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  •     AGILLE MEDICAMENTOS
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  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7898902274444
     
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  •      R$ 309.90
     
  •     ONCOEXPRESS
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  •      EAN:  7898902274444
     
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  •     LIFE MEDICAMENTOS
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  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7898902274444
     
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  •     ONCOEXPRESS
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  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
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  •     PHARMA-K
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  •      EAN:  7896226501284
     
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  •     AGILLE MEDICAMENTOS
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  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
  •      R$ 499.00
     
  •     4BIO MEDICAMENTOS ESPECIAIS
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  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
  •      R$ 512.00
     
  •     4BIO MEDICAMENTOS ESPECIAIS
  •      MICOFENOLATO DE MOFETILA
  •      Apresentação: 500 MG COM REV CT BL AL PLAS OPC X 50
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  •      Fabricante: ACCORD FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Genérico
  •      EAN:  7898902274444
     
    PMC: 693.57
  •      R$ 516.15
     
  •     SINGULAR MEDICAMENTOS ESPECIAIS
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  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
  •      R$ 548.90
     
  •     LIFE MEDICAMENTOS
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  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
  •      R$ 548.90
     
  •     FARMACLASS DELIVERY
  •      CELLCEPT
  •      Apresentação: 500 MG COM REV CT BL AL PLAS OPC X 50
  •      Princípio Ativo: MICOFENOLATO DE MOFETILA...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226501284
     
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  •      R$ 550.00
     
  •     FARMA DELIVERY
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  •      Fabricante: INSTITUTO BIOCHIMICO INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Similar
  •      EAN:  7897406115260
     
    PMC: 751.91
  •      R$ 774.91
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      CELLCEPT
  •      Apresentação: 500 MG COM REV CT BL AL PLAS OPC X 50
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  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226501284
     
    PMC: 1067.06
  •      R$ 1126.83
     
  •     FARMA DELIVERY
  •      MOFILEN
  •      Apresentação: 500 MG COM REV CT BL AL/AL X 100
  •      Princípio Ativo: MICOFENOLATO DE MOFETILA...
  •      Fabricante: INSTITUTO BIOCHIMICO INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
  •      Categoria: Similar
  •      EAN:  7897406115277
     
    PMC: 1503.83
  •      R$ 1549.84
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


MICOFENOLATO DE MOFETILA


Para que serve o Micofenolato de Mofetila

O micofenolato de mofetila está indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos e para o tratamento da primeira rejeição ou da rejeição refratária de órgãos em pacientes adultos receptores de transplantes renais alogênicos.

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos, em pacientes adultos receptores de transplante cardíaco alogênico. Na população tratada, o MMF aumentou a sobrevida no primeiro ano após o transplante.

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante hepático alogênico.

O micofenolato de mofetila deve ser usado em associação com a ciclosporina A e corticosteroides.

Contraindicação do Micofenolato de Mofetila

Foram observadas reações alérgicas a micofenolato de mofetila. Portanto, micofenolato de mofetila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetila ou ao ácido micofenólico.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a gravidez devido ao seu potencial teratogênico e mutagênico.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres que estão amamentando.

Antes do início do tratamento, pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutor devem estar cientes do risco aumentado da perda da gravidez e malformação congênita e devem ser aconselhados sobre a prevenção da gravidez e planejamento.

Antes do início da terapia com micofenolato de mofetila, mulheres em idade fértil devem ter dois testes de gravidez sanguíneo ou urinário negativos, com sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL. O segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias após o primeiro teste e imediatamente antes do início do tratamento com micofenolato de mofetila. Testes de gravidez repetitivos devem ser realizados em visitas de acompanhamento.

Os resultados de todos os testes de gravidez devem ser discutidos com o paciente. Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Devido ao potencial mutagênico e teratogênico de micofenolato de mofetila, mulheres em idade fértil devem utilizar simultaneamente duas formas confiáveis de contracepção, incluindo no mínimo um método altamente efetivo antes do início da terapia com micofenolato de mofetila, durante a terapia e durante seis semanas após a descontinuação da terapia, a menos que a abstinência sexual tenha sido o método contraceptivo escolhido. É recomendado que homens sexualmente ativos utilizem preservativos durante o tratamento e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento. O uso de preservativos é aplicável tanto para homens reprodutivamente férteis quanto para homens vasectomizados, porque os riscos associados à transferência de fluido seminal também se aplicam a homens submetidos à vasectomia.

Adicionalmente, é recomendável que parceiras sexuais de pacientes homens utilizem métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e por 90 dias após a última dose de micofenolato de mofetila.

No período de pós-comercialização foram relatadas malformações congênitas, incluindo malformações múltiplas em filhos de pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez.

As seguintes malformações foram as mais frequentemente relatadas:

  • Malformações faciais, como lábio leporino, fenda palatina, micrognatia e hipertelorismo das órbitas;
  • Anormalidades dos ouvidos (por exemplo, formação anormal ou ausência do ouvido externo / médio) e olhos (por exemplo, coloboma, microftalmia);
  • Malformações dos dedos (por exemplo, polidactilia, sindactilia, braquidactilia);
  • Anormalidades cardíacas, tais como fibrilação ventricular e defeitos do septo;
  • Malformações esofágicas (por exemplo, atresia esofágica);
  • Malformações do sistema nervoso (tais como espinhabífida).

Como usar o Micofenolato de Mofetila

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Manuseio e aplicação

O comprimido de micofenolato de mofetila deve ser ingerido com um pouco de água.

Como micofenolato de mofetila mostrou ter efeito teratogênico, seus comprimidos não devem ser triturados para evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa. Em caso de contato de micofenolato de mofetila com a pele ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Via de administração

Os comprimidos de micofenolato de mofetila deve ser administrado por via oral.

Posologia

O micofenolato de mofetila deve ser administrado todos os dias. É importante manter a rotina de uso de micofenolato de mofetila para garantir que o órgão transplantado continue funcionando adequadamente.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição renal

A dose de 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g) é recomendada em pacientes de transplante renal.

Apesar de a dose de 1,5 g duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não mostrou vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante renal. Pacientes recebendo 2g/dia de micofenolato de mofetila demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de micofenolato de mofetila.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição cardíaca

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante cardíaco. Dosagem padrão para profilaxia da rejeição hepática.

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante hepático.

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária renal

A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária.

Administração oral.

A dose inicial de micofenolato de mofetila deve ser administrada o mais breve possível após o transplante renal, cardíaco ou hepático.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com neutropenia

Em caso de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1,3 x 103/L), o tratamento com micofenolato de mofetila deve ser interrompido ou a dose deve ser reduzida.

Disfunção renal grave

Em pacientes com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2), fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, doses maiores que 1 g administradas duas vezes ao dia devem ser evitadas.

Não existem dados disponíveis para pacientes com disfunção renal grave que receberam transplante cardíaco ou hepático.

Pacientes com retardo da função do enxerto pós-transplante

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na função do enxerto após a cirurgia do transplante.

Disfunção hepática grave

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante renal com doença grave no parênquima hepático. Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante cardíaco com doença grave do parênquima hepático.

Idosos (> 65 anos)

A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia a pacientes que receberam transplante renal e 1,5 g duas vezes ao dia a pacientes submetidos a transplante cardíaco ou hepático é apropriada para pacientes idosos.

Precauções do Micofenolato de Mofetila

Neoplasias

De forma similar aos pacientes em uso de regimes imunossupressores com combinações de drogas, os pacientes que recebem micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele.

O risco parece estar mais relacionado à intensidade e à duração da imunossupressão que ao uso de um agente específico.

Da mesma forma que pacientes com maior risco para câncer de pele, a exposição à luz solar e aos raios UV deverá ser limitada através do uso de roupa para proteção adequada e de filtros solares com alto fator de proteção.

Infecções

A supressão em excesso do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse. Essas infecções incluem reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelo poliomavírus. Casos de hepatite devido à reativação de hepatite B ou C foram relatados em pacientes portadores tratados com imunossupressores. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associados com o vírus JC, algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LEMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Em pacientes imunodeprimidos, a LEMP deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas neurológicos e a avaliação do neurologista deve ser realizada, se clinicamente indicada.

Nefropatia associada com o vírus BK foi observada durante o uso de micofenolato de mofetila em pacientes que receberam transplante renal.

Essa infecção pode estar associada com desfechos graves, às vezes levando a perda do enxerto renal. O monitoramento dos pacientes pode ajudar a detectar aqueles com risco para nefropatia associada ao vírus BK. A redução na imunossupressão deve ser considerada para pacientes que desenvolverem evidência de nefropatia associada ao vírus BK.

Sangue e sistema imunológico

Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila em associação com outros agentes imunossupressores. O mecanismo de indução de APSV pelo micofenolato de mofetila é desconhecido; a contribuição relativa dos outros imunossupressores e suas combinações em um esquema de imunossupressão também é desconhecida. Em alguns casos a APSV foi reversível com a redução da dose ou suspensão do uso de micofenolato de mofetila. Em pacientes transplantados, porém, a redução da imunossupressão pode aumentar o risco de rejeição do órgão transplantado.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Pacientes que recebem micofenolato de mofetila devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea.

Pacientes em tratamento com micofenolato de mofetila devem realizar hemograma completo semanalmente durante o primeiro mês de tratamento, quinzenalmente no segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano. Os pacientes que recebem micofenolato de mofetila devem ser monitorados para neutropenia. O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado diretamente ao micofenolato de mofetila, a medicações concomitantes, a infecções virais ou à combinação dessas causas.

Caso ocorra neutropenia (número absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/L), a administração de micofenolato de mofetila deve ser interrompida ou a dose deve ser reduzida, e o paciente observado cuidadosamente.

Os pacientes devem ser alertados para o fato de que, durante o tratamento com micofenolato de mofetila, as vacinas poderão ser menos eficazes e o uso de vacinas de vírus vivo atenuado deve ser evitado. A vacinação contra gripe pode ser útil. Os médicos devem seguir as diretrizes locais quanto às instruções para vacinação contra gripe.

Gastrintestinal

O micofenolato de mofetila tem sido associado a aumento da incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo casos pouco frequentes de ulceração do trato gastrintestinal, hemorragia e perfuração. O medicamento deve ser administrado com cuidado em pacientes com disfunções ativas graves do sistema digestivo.

O micofenolato de mofetila é um IMPDH (inibidor da inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, deve ser evitado em pacientes com deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.

Interações

Precaução ao se mudar de terapias combinadas que incluem imunossupressores que interferem na recirculação enterohepática do MPA, como por exemplo, ciclosporina, para outros que não exercem esse efeito, como sirolimus, belatacept, ou vice-versa, pois isso pode resultar em mudanças na exposição ao MPA. Medicamentos que interferem no ciclo entero-hepático do MPA (por exemplo, colestiramina, antibióticos) devem ser usados com precaução devido ao seu potencial de redução dos níveis plasmáticos e eficácia de micofenolato de mofetila.

Não se recomenda a administração concomitante de micofenolato de mofetila com azatioprina, uma vez que ambos possuem o potencial de causar supressão da medula óssea e a referida administração concomitante não foi estudada.

Populações Especiais

Uso em idosos (> 65 anos)

Os pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos, como certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens.

Uso na gravidez

O micofenolato de mofetila é contraindicado na gravidez e durante a amamentação.

Uso em crianças (idade

Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou hepático em pacientes pediátricos.

Uso em pacientes com insuficiência renal grave

A administração de doses maiores que 1 g, duas vezes ao dia, para pacientes transplantados renais com disfunção renal crônica grave, deve ser evitada.

Não se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na função do enxerto renal pós-transplante, mas esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não há dados disponíveis para pacientes com transplante hepático ou cardíaco, com disfunção renal grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que micofenolato de mofetila possa causar doping.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética

A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.

Absorção

Após a administração oral, micofenolato de mofetila sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média de micofenolato de mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de micofenolato de mofetila IV.

O micofenolato de mofetila pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, micofenolato de mofetila está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).

No período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses).

No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase pós-transplante imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de micofenolato de mofetila.

Equivalência de formas farmacêuticas orais

A bioequivalência de micofenolato de mofetila foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg.

Distribuição

Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática.

Metabolismo

O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor (AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do MMF (diarreia, leucopenia).

Eliminação

Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. micofenolato de mofetila marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.

Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA.

A disposição de MPA depende de vários transportadores. Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA, mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente com os transportadores de ânions orgânicos renais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com grave comprometimento renal

Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi de 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de micofenolato de mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.

Pacientes com retardo na função do enxerto renal

Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose de micofenolato de mofetila não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.

Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com micofenolato de mofetila oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.

Idosos (>65 anos)

O comportamento de micofenolato de mofetila em idosos não foi avaliado formalmente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em modelos experimentais, micofenolato de mofetila não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos (ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração micronuclear em ratos) mostraram o potencial de micofenolato de mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.

O micofenolato de mofetila não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes.

Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco.

Os sistemas hematológico e linfático foram os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com micofenolato de mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica de micofenolato de mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes.

Interação Alimentícia do Micofenolato de Mofetila

A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) de micofenolato de mofetila quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes submetidos a transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA diminuiu 40% na presença de alimento.



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