leukeran


RESULTADOS: 5

  •     LIFE MEDICAMENTOS
  •      LEUKERAN
  •      Apresentação:  2 MG COM REV CT FR VD AMB X 25
  •      Princípio Ativo: CLORAMBUCILA...
  •      Fabricante: GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896269901454
     
    PMC: 42.87
  •      R$ 35.00
     
  •     4BIO MEDICAMENTOS ESPECIAIS
  •      LEUKERAN
  •      Apresentação:  2 MG COM REV CT FR VD AMB X 25
  •      Princípio Ativo: CLORAMBUCILA...
  •      Fabricante: GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896269901454
     
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  •     AGILLE MEDICAMENTOS
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  •      Princípio Ativo: CLORAMBUCILA...
  •      Fabricante: GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896269901454
     
    PMC: 42.87
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  •     FARMA DELIVERY
  •      LEUKERAN
  •      Apresentação:  2 MG COM REV CT FR VD AMB X 25
  •      Princípio Ativo: CLORAMBUCILA...
  •      Fabricante: GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896269901454
     
    PMC: 42.87
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  •     SINGULAR MEDICAMENTOS ESPECIAIS
  •      LEUKERAN
  •      Apresentação:  2 MG COM REV CT FR VD AMB X 25
  •      Princípio Ativo: CLORAMBUCILA...
  •      Fabricante: GLAXOSMITHKLINE BRASIL LTDA
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896269901454
     
    PMC: 42.87
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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


CLORAMBUCILA


Para que serve o Clorambucila

Em adultos, Clorambucila (substância ativa) é indicado para o tratamento das seguintes condições:

  • Doença de Hodgkin;
  • Certas formas de Linfoma não-Hodgkin;
  • Leucemia linfocítica crônica;
  • Macroglobulinemia de Waldenström.

Em crianças, Clorambucila (substância ativa) é indicado para o tratamento de Doença de Hodgkin e certas formas de Linfoma não-Hodgkin.

Contraindicação do Clorambucila

O uso de Clorambucila (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Clorambucila

Clorambucila (substância ativa) é administrado por via oral e deve ser tomado diariamente, com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou três horas após as refeições).

O manuseio dos comprimidos de Clorambucila (substância ativa) deve seguir diretrizes para manuseio de drogas citotóxicas de acordo com as recomendações ou legislações locais.

Desde que a cobertura externa do comprimido esteja intacta, não há risco no manuseio dos comprimidos de Clorambucila (substância ativa).

Os comprimidos de Clorambucila (substância ativa) não devem ser partidos.

Posologia

A literatura médica pertinente deve ser consultada para verificação de detalhes sobre os esquemas de tratamento usados.

Adultos

Doença de Hodgkin

Usado como agente único no tratamento paliativo em estágios avançados da doença, a dose típica é de 0,2 mg/kg/dia, durante quatro a oito semanas.

Clorambucila (substância ativa) normalmente é incluído em tratamento combinado, e vários esquemas posológicos são utilizados. Clorambucila (substância ativa) também tem sido usado como alternativa à mostarda nitrogenada, com menor toxicidade, mas com resultados terapêuticos semelhantes.

Linfoma não-Hodgkin

Usado como único agente terapêutico, a dose usual é de 0,1-0,2 mg/kg/dia, por quatro a oito semanas, inicialmente. Em seguida, o tratamento de manutenção é administrado com doses diárias reduzidas ou séries de tratamentos intermitentes.

Clorambucila (substância ativa) é útil para o controle de pacientes com linfoma linfocítico difuso avançado e em casos de recidiva após radioterapia.

Não há nenhuma diferença significativa no índice global de resposta obtido com a Clorambucila (substância ativa), quer como agente único, quer em quimioterapia combinada, em pacientes com linfoma linfocítico avançado não-Hodgkin.

Leucemia linfocítica crônica

O tratamento com Clorambucila (substância ativa) é normalmente iniciado após o paciente ter desenvolvido sintomas ou quando começam a surgir evidências de comprometimento da função da medula óssea (mas não insuficiência da medula), confirmadas através do hemograma (contagem de sangue periférico).

Inicialmente, Clorambucila (substância ativa) é administrado em dose de 0,15 mg/kg/dia, até que a contagem total de leucócitos tenha caído para 10.000 por µL. O tratamento deve ser reiniciado quatro semanas após o primeiro ciclo de terapia e prosseguir com doses de 0,1 mg/kg/dia.

Em certo número de pacientes, normalmente após dois anos de tratamento, a contagem de leucócitos sanguíneos é reduzida até a faixa normal, o baço e os gânglios linfáticos tornam-se impalpáveis e a proporção de linfócitos na medula óssea é reduzida para menos de 20%.

Pacientes com evidência de insuficiência da medula óssea devem primeiramente ser tratados com prednisolona, e deve-se obter evidente recuperação da medula antes de se iniciar o tratamento com Clorambucila (substância ativa).

O tratamento intermitente com altas doses foi comparado com Clorambucila (substância ativa) administrado diariamente, mas não se observou diferença significativa na resposta terapêutica ou na frequência de efeitos colaterais entre os dois grupos de tratamento.

Macroglobulinemia de Waldenström

Para esta indicação, Clorambucila (substância ativa) é o tratamento de eleição.

Recomendam-se doses iniciais de 6-12 mg diariamente, até que ocorra leucopenia, seguidas de 2-8 mg diários indefinidamente.

Populações especiais

Insuficiência renal

Ajuste de dose não é considerado necessário para pacientes com insuficiência renal.

Os pacientes com evidência de insuficiência da função renal devem ser monitorados com cuidado, uma vez que são propensos a mielossupressão adicional associada à azotemia.

Insuficiência hepática

Os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto para a presença de sinais e sintomas de toxicidade.

Uma vez que a Clorambucila (substância ativa) é metabolizada primariamente no fígado, deve-se considerar a redução da dose em caso de insuficiência hepática grave. Contudo, não existem dados suficientes para que sejam feitas recomendações sobre uma posologia específica para pacientes com insuficiência hepática.

Idosos

Não foram realizados estudos específicos em pacientes idosos. No entanto, deve ser considerado o monitoramento da função renal ou hepática e deve-se ter cautela em caso de insuficiência grave.

Enquanto estudos clínicos não revelaram diferenças relacionadas à idade na resposta, normalmente, a dose do fármaco deve ser titulada em pacientes idosos, iniciando a terapia no limite inferior da faixa de doses.

Crianças

A Clorambucila (substância ativa) pode ser usada no tratamento da Doença de Hodgkin e do Linfoma nãoHodgkin em crianças. Os esquemas posológicos são similares aos utilizados para adultos.

Este comprimido não deve ser partido ou mastigado.

Reações Adversas do Clorambucila

Não existem dados clínicos recentes que possam fundamentar a determinação da frequência dos eventos adversos com o uso da Clorambucila (substância ativa).

A incidência de eventos adversos pode variar dependendo da dose recebida e também se a Clorambucila (substância ativa) é administrada em combinação com outros agentes terapêuticos.

Dados pós-comercialização

Reações muito comuns (>1/10)

  • Leucopenia;
  • Neutropenia;
  • Trombocitopenia;
  • Pancitopenia ou supressão da medula óssea.

Reações comuns (>1/100 e <1/10)

  • Neoplasias hematológicas secundárias agudas (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásica), particularmente após tratamentos prolongados;
  • Anemia;
  • Convulsões em crianças com síndrome nefrótica;
  • Perturbações gastrintestinais, como náuseas e vômitos, diarreia e ulceração bucal.

Reação incomum (>1/1.000 e <100)

Rash cutâneo.

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000)

  • Hipersensibilidade como urticária e edemaangioneurótico, depois da dose inicial ou subsequentes;
  • Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
  • Convulsões focais ou generalizadas em crianças e adultos recebendo doses diárias terapêuticas ou recebendo esquemas de altas doses de Clorambucila (substância ativa);
  • Hepatotoxicidade, icterícia;
  • Pirexia.

Reações muito raras (<1/10.000) 

  • Falência irreversível da medula óssea transtornos de movimento, incluindo tremor, distonia e mioclonia não associada a convulsões;
  • Neuropatia periférica;
  • Cistite estéril;
  • Fibrose pulmonar intersticial, pneumonia intersticial.

Reações de frequência indeterminada (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis)

  • Amenorreia;
  • Azoospermia;
  • Embora a supressão da medula óssea ocorra frequentemente, é geralmente reversível se o uso de Clorambucila (substância ativa) for suspenso em tempo hábil. Ocasionalmente, tem sido relatada fibrose pulmonar intersticial grave em pacientes com leucemia linfocítica em terapia prolongada com Clorambucila (substância ativa). A fibrose pulmonar pode ser reversível com a suspensão da Clorambucila (substância ativa);
  • Pacientes com história de convulsões podem ser particularmente suscetíveis;
  • Raramente, tem sido relatada progressão do rash cutâneo para condições graves, como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Clorambucila

Não é recomendada a vacinação com micro-organismos vivos em indivíduos imunodeficientes.

Análogos de nucleosídeos de purina (como fludarabina, pentostatina e cladribina) levam a um aumento da citotoxicidade da Clorambucila (substância ativa) in vitro. Contudo, o significado clínico desses achados é desconhecido.

Precauções do Clorambucila

Clorambucila (substância ativa) é um agente citotóxico ativo, para uso apenas sob a supervisão de médicos experientes na administração destes agentes. 

Reações na Pele

O tratamento contínuo com Clorambucila (substância ativa) deve ser considerado em caso de desenvolvimento de rash, uma vez que houve relatos de Síndrome de Stevens-Johnson em pacientes recebendo Clorambucila (substância ativa). 

Imunização

A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes.

Assim, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com micro-organismos vivos nesses pacientes. 

Supressão da medula óssea 

Como Clorambucila (substância ativa) pode produzir supressão irreversível da medula óssea, o hemograma deve ser cuidadosamente monitorado nos pacientes em tratamento. 

A dose total na região de 6,5mg/kg de peso corpóreo está associada com risco de dano irreversível na medula óssea. 

Nas doses terapêuticas, Clorambucila (substância ativa) deprime os linfócitos e tem um efeito menor sobre a contagem de neutrófilos e plaquetas e sobre os níveis de hemoglobina. 

Não é necessário descontinuar o uso de Clorambucila (substância ativa) ao primeiro sinal de queda de neutrófilos, mas é preciso lembrar que a queda pode continuar por 10 dias ou mais após a última dose.

Quando houver infiltração linfocítica da medula óssea ou se esta estiver hipoplásica, a dose diária não deve exceder 0,1 mg/kg de peso corporal. 

Radioterapia e outros agentes citotóxicos

Clorambucila (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou que tenham recebido outros agentes citotóxicos. 

Aumento no risco de convulsões 

Crianças com síndrome nefrótica, pacientes para os quais se tenha prescrito esquemas posológicos intermitentes de altas doses e pacientes com histórico de distúrbio convulsivo devem ser cuidadosamente monitorados após a administração de Clorambucila (substância ativa), já que o risco de convulsões pode ser maior nesses pacientes. 

Lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à glicose, deficiência de Lapp-lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento. 

Transplante autólogo de células tronco 

Pacientes que potencialmente receberão transplante autólogo de células tronco não devem ser usar Clorambucila (substância ativa) a longo prazo. 

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas 

Não há dados da interferência de Clorambucila (substância ativa) na habilidade para realizar tarefas que requerem critério, capacidade motora e cognitiva. 

Fertilidade 

A Clorambucila (substância ativa) pode causar supressão da função ovariana, e relatou-se ocorrência de amenorreiaapós tratamento com a droga. 

Tem-se observado azoospermia como resultado da terapia com Clorambucila (substância ativa).

Entretanto, estima-se que a dose total necessária seja, no mínimo, de 400 mg. Graus variados de recuperação da espermatogênese têm sido observados em pacientes com linfoma após tratamento com Clorambucila (substância ativa) com doses totais de 400 a 2.600 mg. 

Gravidez 

Assim como ocorre com toda terapia citotóxica, cuidados contraceptivos adequados devem ser adotados quando um dos parceiros estiver fazendo uso de Clorambucila (substância ativa).

Sempre que possível, deve-se evitar o uso de clorambucila na gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre.

A Clorambucila (substância ativa) só deve ser utilizada durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto. 

Lactação 

Mulheres recebendo Clorambucila (substância ativa) não devem amamentar. 

Categoria D de risco na gravidez. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 

Mutagenicidade e carcinogenicidade 

Assim como outros agentes citotóxicos, a Clorambucila (substância ativa) é mutagênica em testes de genotoxicidade in vitro e in vivo e é carcinogênica em animais e humanos. 

Toxicologia reprodutiva 

Em ratos, a Clorambucila (substância ativa) de mostrou danosa à espermogênese e causou atrofia testicular.

Teratogenicidade 

A Clorambucila (substância ativa) demonstrou induzir anomalias no desenvolvimento, como rabo encurtado ou retorcido, microcefalia e exencefalia, anormalidades digitais incluindo anormalidades ectro-, braqui-, sin- e polidactilia e osso longo, tais como redução de comprimento, ausência de um ou mais componentes, ausência total de sítios de ossificação no embrião de camundongos e ratos após uma única administração oral de 4 a 20 mg/kg. 

A Clorambucila (substância ativa) também demonstrou induzir anomalias renais na descendência de ratos após uma única injeção intraperitoneal de 3 a 6 mg/kg. 

Farmacocinética cerebral e plasmática 

Após a administração de Clorambucila (substância ativa) marcada com C14 a ratos, as concentrações mais altas de material radioativo foram encontradas no plasma, fígado e rins.

Apenas uma pequena concentração foi medida no tecido cerebral de ratos após a administração intravenosa de Clorambucila (substância ativa). 

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Ação do Clorambucila

Resultados de eficácia

Em geral, na leucemia linfocítica crônica, a quimioterapia combinada não aparentou ser melhor que Clorambucila (substância ativa) (proporção das taxas de morte para quimioterapia combinada versus Clorambucila (substância ativa) = 1,01; IC de 95% = 0,90 a 1,13).

As curvas de sobrevida não demonstram evidência de uma diferença em qualquer ocasião, sendo a sobrevida aos 5 anos de 48% com a quimioterapia combinada, versus 48% com Clorambucila (substância ativa).

As análises dentro dos subgrupos definidos por idade, sexo e estágio de Binet não demonstram qualquer efeito claramente diferente do tratamento em qualquer categoria de paciente em particular; novamente, em todos os subgrupos, os ICs para a proporção de taxa de morte incluíram 1,0; ou seja, incluíram a possibilidade de que o tratamento de primeira linha com quimioterapia combinada e com o agente único Clorambucila (substância ativa) apresente efeitos similares sobre a sobrevida.

A resposta geral foi de 84% (resposta completa de 61%, resposta parcial de 23%), 1 paciente apresentou doença estável e 1 paciente apresentou doença progressiva.

O tempo mediano até a progressão foi de 37 meses (IC de 95%: 20 a 53).

Resumidamente, MCP (mitoxantrona, Clorambucila (substância ativa) e prednisona) representa um esquema quimioterápico eficaz e bem tolerado, sendo provavelmente uma alternativa para o regime mais tóxico CHOP, especialmente em pacientes idosos.

Clorambucila (substância ativa) foi utilizado pela primeira vez com taxas de resposta variando entre 31% e 72%, sendo hoje provavelmente a substância de uso oral mais comumente utilizada na macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Clorambucila (substância ativa) oral diária e intermitente é igualmente eficaz.

Diversos protocolos de quimioterapia com fármacos associados foram utilizados na MW não tratada anteriormente, inclusive no protocolo CMP (Clorambucila (substância ativa)/melfalana/prednisona).

Clorambucila (substância ativa) é o agente alquilante mais comum utilizado para transtornos linfoproliferativos indolentes.

Na MW, é bem tolerado por via oral quando administrado continuadamente (0,1 mg/kg/dia) ou intermitentemente (0,3 mg/kg por 7 dias, ou 8 mg/m2 por 10 dias a cada 6 semanas).

Clorambucila (substância ativa) proporciona resposta em até 75% dos pacientes com MW sintomáticos, porém respostas completas são raras.

O estudo demonstrou que a taxa de resposta ao Clorambucila (substância ativa) foi de 73% quando utilizado como agente de primeira linha. Isto é comparável a outras séries, que demonstraram taxas de resposta geral de 44% a 65%, quando o Clorambucila (substância ativa) é utilizado isoladamente ou associado a glicocorticoides ou doxorrubicina.

Este estudo confirma claramente uma resposta repetida ao Clorambucila (substância ativa).

Dos nossos pacientes que necessitaram de terapia secundária, 50% apresentaram resposta quando tratados com Clorambucila (substância ativa). Seis dentre 13 destes haviam sido tratados anteriormente com Clorambucila (substância ativa).

Uma taxa similar (50%) foi observada quando Clorambucila (substância ativa) foi utilizado na recidiva subsequente.

Estudos anteriores demonstraram que Clorambucila (substância ativa) associado à vimblastina proporcionou uma taxa de remissão completa de 60% na doença de Hodgkin avançada.

O presente estudo demonstrou que a taxa de remissão completa geral foi de 75 a 70%, a taxa de remissão completa e aquela parcial foi de 93% na associação de Clorambucila (substância ativa), vimblastina, procarbazina e prednisolona.

Apenas 7% dos pacientes não responderam ao tratamento. A taxa de remissão completa de 75 a 7% compara-se bem com a taxa de remissão completa de 76 a 6% anteriormente relatada por nós em relação à MVPP (mustina, vimblastina, procarbazina e prednisona).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Clorambucila (substância ativa) é um derivado aromático da mostarda nitrogenada, que atua como um agente alquilante bifuncional. Além da interferência na replicação do DNA, a Clorambucila (substância ativa) induz a apoptose celular através do acúmulo de p53 citosólico e a subsequente ativação de um promotor de apoptose (Bax). 

O efeito citotóxico da Clorambucila (substância ativa) se deve tanto a este medicamento quanto a seu principal metabólico, a mostarda do ácido fenilacético (ver Farmacocinética; metabolismo). 

Mecanismo de resistência 

A Clorambucila (substância ativa) é um derivado aromático da mostarda nitrogenada e foi relatado que a resistência às mostardas nitrogenadas é secundária à: alteração no transporte desses agentes e seus metabólicos através de várias proteínas multirresistentes, alterações na cinética das ligações cruzadas de DNA formadas por esses agentes, alterações na apoptose e da atividade de reparo de DNA alterada.

A Clorambucila (substância ativa) não é um substrato da proteína multirresistente 1 (MRP1, ou ABCC1), mas seus conjugados com a glutationa são substratos de MRP1 (ABCC1) e de MRP2 (ABCC2).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção 

A Clorambucila (substância ativa) é bem absorvida por difusão passiva pelo trato gastrointestinal, sendo mensurável 15 a 30 minutos após a administração. 

A biodisponibilidade da Clorambucila (substância ativa) oral é de aproximadamente 70% a 100% após a administração de doses únicas de 10 a 200 mg.

Em um estudo com 12 pacientes que receberam aproximadamente 0,2mg/kg da Clorambucila (substância ativa) oral, a concentração plasmática máxima ajustada pela dose média (492 +/- 160 ng/mL) ocorreu entre 0,25 e duas horas após a administração.

Compatível com a absorção rápida e previsível da Clorambucila (substância ativa), a variabilidade interindividual da farmacocinética plasmática desse medicamento mostrou ser relativamente pequena após doses orais de 15 a 70 mg (a variabilidade da AUC intrapaciente foi duas vezes maior e interpacientes, 2 a 4 vezes maior). 

A absorção da Clorambucila (substância ativa) é reduzida quando esse medicamento é tomado após a ingestão de alimentos. Em um estudo com dez pacientes, a ingestão de alimentos aumentou em mais de 100% o tempo mediano até atingir a Cmáx, reduziu a concentração plasmática máxima em mais de 50% e diminuiu a AUC média (0-) em aproximadamente 27%.

Distribuição

A Clorambucila (substância ativa) tem um volume de distribuição de aproximadamente 0,14 a 0,24 L/kg. Liga-se covalentemente às proteínas plasmáticas, primariamente à albumina (98%), e também covalentemente aos eritrócitos sanguíneos. 

Metabolismo 

A Clorambucila (substância ativa) é extensamente metabolizada no fígado por monodicloroetilação e β- oxidação, formando a mostarda do ácido fenilacético (PAAM) como principal metabólito, que possui atividade alquilante em animais experimentais.

A Clorambucila (substância ativa) e a PAAM se degradam in vivo, formando derivados mono-hidróxidos e di-hidróxidos. Além disso, a Clorambucila (substância ativa) reage com glutationa, formando conjugados monoglutationil e diglutationil de Clorambucila (substância ativa). 

Após a administração de aproximadamente 0,2 mg/kg de Clorambucila (substância ativa) oral, detectou-se a PAAM no plasma de alguns pacientes em apenas 15 minutos e a concentração plasmática (Cmáx) ajustada pela dose média de 306 ± 73 nanogramas/mL foi observada em uma a três horas. 

Eliminação

A meia-vida de eliminação da fase terminal da Clorambucila (substância ativa) variou de 1,3 a 1,5 hora e a da PAAM foi de aproximadamente 1,8 hora.

O nível de excreção renal da PAAM ou da Clorambucila (substância ativa) inalteradas é muito baixo; menos de 1% da dose administrada de cada um desses fármacos é excretada na urina em 24 horas, com o restante da dose sendo eliminado principalmente na forma de derivados monohidróxidos e di-hidróxidos.



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