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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


SAPROPTERINA


Para que serve o Dicloridrato de Sapropterina

Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em adultos e doentes pediátricos de todas as idades com fenilcetonúria (PKU), que mostraram responder a este tratamento.

Também indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em adultos e doentes pediátricos de todas as idades com deficiência em tetrahidrobiopterina (BH4), que mostraram ser responsivos a este tratamento.

Contraindicação do Dicloridrato de Sapropterina

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Como usar o Dicloridrato de Sapropterina

O tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) deve ser indicado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de fenilcetonúria e deficiência de BH4. Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) deve ser administrado durante a refeição, em dose única e no mesmo horário todos os dias (preferencialmente pela manhã).

Durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa), é necessária monitorização ativa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas, para garantir o controle adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.

Como a hiperfenilalaninemia – devido a PKU ou deficiência de BH4 – é uma condição crônica, caso seja demonstrada resposta ao tratamento, Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) destina-se à utilização a longo-prazo. No entanto, existe informação limitada no que se refere ao uso crônico de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa).

Instruções de uso

Os comprimidos devem ser administrados numa dose única diária com uma refeição, para aumentar a absorção, e sempre à mesma hora (preferencialmente pela manhã).

Os pacientes devem ser orientados a não ingerir o dessecante que se encontra no interior do frasco.

Para doses inferiores a 100 mg, deve dissolver-se um comprimido em 100 ml de água e deve ser administrado o volume adequado da solução correspondente à dose prescrita. De forma a assegurar a administração de um volume apropriado de solução, deverá ser utilizado um dispositivo preciso de medida com graduação adequada.

Adultos

O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo com 120 a 240 ml de água e agitado até dissolução.

Pacientes pediátricos

O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo com até 120 ml de água, e agitado até dissolução.

Posologia

Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) está disponível em comprimidos de 100 mg. A dose diária, calculada com base no peso corporal, deve ser arredondada para o valor mais próximo de 100. Por exemplo, uma dose calculada de 401 a 450 mg deve ser arredondada para 400 mg, correspondendo 4 comprimidos em cada dose. Uma dose calculada de 451 mg a 499 mg deve ser arredondada para 500 mg, correspondendo a 5 comprimidos.

Fenilcetonúria

A dose inicial de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes adultos e pediátricos com PKU é de 10 mg/kg de peso corporal, numa dose única diária. A dose deve ser ajustada, usualmente, entre 5 e 20 mg/kg/dia, para atingir e manter os níveis adequados de fenilalanina no sangue, tal como definido pelo médico.

Deficiência de BH4

A dose inicial de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes adultos e pediátricos com deficiência de BH4 é de 2 a 5 mg/kg de peso corporal, numa única dose diária. As doses podem ser ajustadas até 20 mg/kg/dia. Pode ser necessário dividir a dose diária total em 2 ou 3 administrações, distribuídas ao longo do dia, para otimizar o efeito terapêutico.

Determinação da resposta

É de primordial importância que se inicie o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) o mais cedo possível, de forma a evitar o aparecimento de manifestações clínicas de distúrbios neurológicos não reversíveis, em pacientes pediátricos e deficiências cognitivas e distúrbios psiquiátricos em adultos, devido à elevação continuada de fenilalanina no sangue.

A resposta ao tratamento é determinada por uma diminuição da fenilalanina plasmática após o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa). Os níveis plasmáticos de fenilalanina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento e após uma semana de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa), na dose inicial recomendada. Se for observada uma redução insatisfatória dos níveis de fenilalanina no sangue, a dose de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) pode ser aumentada, semanalmente, até um máximo de 20 mg/kg/dia, com uma monitorização semanal continuada dos níveis de fenilalanina no sangue ao longo do período de um mês. A fenilalanina na dieta alimentar deve ser mantida num nível constante durante este período.

Uma resposta satisfatória é definida como uma redução ≥30% nos níveis de fenilalanina no sangue ou como a obtenção dos objetivos terapêuticos de fenilalanina no sangue, definidos pelo médico para cada paciente, individualmente. Os pacientes que não consigam atingir este nível de resposta durante o período descrito de um mês de testes, devem ser considerados como sem resposta e não devem receber tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa). Assim que tenha sido estabelecida uma resposta ao Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa), a dose pode ser ajustada dentro do intervalo de 5 a 20 mg/kg/dia, de acordo com a resposta à terapêutica.

Recomenda-se que os níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue sejam determinados uma ou duas semanas após cada ajuste posológico e monitorizados com freqüência posteriormente. Os pacientes em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e serem regularmente submetidos a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psico-motor).

Ajuste de dose

O tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) pode reduzir os níveis plasmáticos de fenilalanina para um valor terapêutico inferior ao desejado. Pode ser necessário o ajuste da dose de sapropterina ou a modificação da ingestão de fenilalanina na dieta alimentar, para atingir e manter os níveis de fenilalanina no sangue dentro do intervalo terapêutico desejado.

Os níveis plasmáticos de fenilalanina e de tirosina devem ser analisados, particularmente em crianças, uma a duas semanas após cada ajuste de dose e devem ser monitorados com freqüência a partir daí, sob acompanhamento do médico prescritor.

Caso seja observado um controle inadequado dos níveis de fenilalanina no sangue durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa), deve ser revista a adesão do paciente ao tratamento prescrito e a sua dieta alimentar, antes de ser considerado um ajuste da dose de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa).

A descontinuação do tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) só deve ser realizada sob a supervisão de um médico. Pode ser necessário monitoramento mais freqüente, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar. Para manter os níveis plasmáticos de fenilalanina dentro do intervalo terapêutico desejado pode ser necessária uma modificação da dieta alimentar.

Reações Adversas do Dicloridrato de Sapropterina

As frequências de ocorrência são definidas como:

  • Muito comuns (≥ 1/10);
  • Comuns (≥ 1/100, < 1/10);
  • Incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100);
  • Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
  • Muito raras (< 1/10.000).

Aproximadamente 35% dos 579 pacientes tratados com dicloridrato de sapropterina (5 a 20 mg/kg/dia) em estudos clínicos de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) apresentaram reações adversas. Os eventos relatados mais comumente são dor de cabeça e rinorreia.

Em um ensaio clínico adicional, aproximadamente 30% das 27 crianças com menos de 4 anos de idade que foram tratadas com dicloridrato de sapropterina (10 ou 20 mg/kg/dia) apresentaram reações adversas. As mais frequentemente observadas são “diminuição do nível do aminoácido” (hipofenilalaninemia), vômitos e rinite.

Nos estudos clínicos principais realizados com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa), foram identificados os efeitos indesejáveis abaixo.

Distúrbios do sistema nervoso:

Muito comuns:

Cefaleia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Muito comuns:

Rinorreia.

Comuns:

Dor faringolaríngea, congestão nasal, tosse.

Distúrbios gastrointestinais:

Comuns:

Diarreia, vômitos, dor abdominal.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição:

Comuns:

Hipofenilalaninemia.

Informações adicionais

Poderá haver rebote na interrupção do tratamento, definido por um aumento nos níveis séricos de fenilalanina acima dos níveis pré-tratamento. Poucos casos de reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea) foram observados nos dados de pós-comercialização.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Dicloridrato de Sapropterina

Combinações a serem utilizadas com cautela

Não foram realizados estudos de interação.

Apesar de a administração concomitante de inibidores da diidrofolato redutase (ex.: metotrexato, trimetoprim) não ter sido estudada, tais medicamentos podem interferir no metabolismo de BH4. Recomenda-se precaução ao utilizar estes agentes durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa).

BH4 é um co-fator da óxido nítrico sintetase. Recomenda-se precaução durante a utilização concomitante de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) com todos os agentes que provocam vasodilatação, incluindo os administrados topicamente, que afetam o metabolismo ou a ação do óxido nítrico (NO), incluindo doadores clássicos de NO (ex.: trinitrato de glicerila (GTN), dinitrato de isossorbida (ISDN), nitroprussida de sódio (SNP) e molsidomina), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

É necessário cautela quando da prescrição de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) a pacientes em tratamento com levodopa. Eventos de convulsão, exacerbação de convulsão e aumento da excitabilidade e irritabilidade tem sido observados durante coadministração de levodopa e sapropterina em pacientes com deficiência de BH4.

Precauções do Dicloridrato de Sapropterina

Pacientes em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e devem ser submetidos regularmente a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psicomotor).

A deficiência na via metabólica de fenilalanina-tirosina-dihidroxi-L-fenilalanina (DOPA) de forma sustentada ou recorrente, pode resultar numa síntese deficiente das proteínas corporais e dos neurotransmissores. A exposição prolongada a baixos níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue durante a infância tem sido associada a um desenvolvimento neurológico insuficiente. Durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) é necessária a monitorização ativa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas para garantir o controle adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.

Recomenda-se a supervisão de um médico ao longo da doença, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar.

Os dados relativos à utilização prolongada de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) são limitados.

Recomenda-se precaução quando Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) for utilizado em pacientes com predisposição para convulsões. Eventos de convulsão e exacerbação de convulsão foram relatados em tais pacientes.

A sapropterina deve ser utilizada com precaução em pacientes que façam tratamento concomitante com levodopa, pois o tratamento combinado com sapropterina pode provocar um aumento da excitabilidade e irritabilidade.

Uso em populações especiais

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gestação, desenvolvimento embrionário/fetal, nascimento ou desenvolvimento pós-natal.

Dados disponíveis sobre o risco materno e/ou embriofetal associado à doença com base no Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Estudo de Colaboração da Fenilcetonúria Materna) em 468 gestações e 331 nascidos vivos em mulheres afetadas por PKU, demonstraram que níveis não controlados de fenilalanina acima de 600 μmol/l estão associados a uma incidência muito alta de anomalias neurológicas, cardíacas, do crescimento e dismorfismo facial.

Os níveis séricos maternos de fenilalanina deverão ser rigorosamente controlados antes e durante a gestação. Caso os níveis maternos de fenilalanina não sejam controlados rigorosamente antes e durante a gestação, isto poderá ser prejudicial para a mãe e o feto. A restrição supervisionada pelos médicos do consumo dietético de fenilalanina antes e durante toda a gestação é a primeira escolha de tratamento neste grupo de pacientes.

O uso de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) deverá ser considerado apenas se o controle dietético rigoroso não reduzir adequadamente os níveis séricos de fenilalanina. Recomenda-se cautela ao se prescrever a gestantes.

Categoria de risco B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não se sabe se a sapropterina ou seus metabólitos são excretados no leite materno humano. Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) não deverá ser utilizado durante a lactação.

Uso pediátrico

Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) não foi estudado especificamente em pacientes pediátricos com menos de 4 anos de idade.

Uso geriátrico

A segurança e a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes com idade superior a 65 anos não foram estabelecidas. É necessário precaução ao administrar o medicamento a pacientes idosos.

Pacientes com comprometimento renal e hepático

A segurança e a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes que apresentam insuficiência renal ou hepática.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Ação do Dicloridrato de Sapropterina

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) incluiu 2 estudos randomizados, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar.

Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a administração de 10 mg/kg/dia de dicloridrato de sapropterina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em comparação com o placebo. Os níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina de 843 ± 300 μmol/L e 888 ± 323 μmol/L, respectivamente.

A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 236 ± 257 μmol/L para o grupo de tratamento com dicloridrato de sapropterina (n=47) comparativamente com um aumento de 2,9 ± 240 μmol/L para o grupo placebo (n=41) (p<0,001). Para os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina ≥600 μmol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com dicloridrato de sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina < 600 μmol/L no final do período de estudo de 6 semanas (p=0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45 pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/L aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia (n=33) ou para o grupo placebo (n=12). Após 3 semanas de tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha basal, neste grupo foi de 149 ±134 μmol/L (p<0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de fenilalanina <360 μmol/L. Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com sapropterina comparativamente com o grupo placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p= 0,006). Para o grupo de tratamento com sapropterina, a média ± DP da tolerância total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia durante o tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do tratamento.

População Pediátrica

Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) não foi especificamente estudado em pacientes pediátricos com idade inferior a 4 anos, embora a literatura publicada indique que mais de 600 crianças entre 0 e 4 anos de idade com PKU foram submetidas ao tratamento com uma preparação não-registrada de BH4, incluindo pelo menos 35 que receberam o tratamento por um período > 2 meses. A dose máxima diária utilizada foi de 20 mg/kg de peso corporal.

Um número restrito de estudos foi realizado em pacientes com idade inferior a 4 anos com deficiência em BH4, utilizando outra formulação que continha a mesma substância ativa (sapropterina) ou uma preparação não-registada de BH4.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterápico: Diversos produtos do trato alimentar e do metabolismo.

Código ATC: A16AX07.

Mecanismo de ação

A hiperfenilalaninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente causada por mutações recessivas autossômicas nos genes que codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese ou regeneração da 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (no caso da deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de distúrbios causados por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.

A sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, um cofator das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina e triptofano.

A justificativa para administração de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes que apresentam PKU responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes que apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4, restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Farmacocinética

Absorção

Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração sérica máxima (Cmax) é atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a extensão de absorção da sapropterina são influenciadas pelo alimento. A absorção de sapropterina é maior após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

A biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade para humanos após a administração oral é desconhecida.

Distribuição

Em estudos não clínicos, a sapropterina foi distribuída principalmente aos rins, glândulas adrenais e fígado, conforme observado pelos níveis de concentrações totais e reduzidas de biopterina. Em ratos, após a administração intravenosa de sapropterina radiomarcada, a radioatividade foi distribuída aos fetos. A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em ratos pela via intravenosa. Não foi observado aumento nas concentrações totais de biopterina nos fetos ou leite após a administração oral de dicloridrato de sapropterina a ratos.

Biotransformação

O dicloridrato de sapropterina é metabolizado principalmente no fígado em diidrobiopterina e biopterina. Uma vez que o dicloridrato de sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, pode-se esperar razoavelmente que sofra o mesmo metabolismo, incluindo regeneração de 6R-BH4.

Eliminação

Após a administração intravenosa a ratos, o dicloridrato de sapropterina é excretado principalmente na urina. Após a administração oral, é eliminado principalmente nas fezes, com uma pequena proporção excretada na urina.

Farmacocinética populacional

A análise da farmacocinética populacional da sapropterina, que incluiu pacientes desde o nascimento até aos 49 anos de idade, indicou que o peso corporal é a única covariável que afeta significativamente a depuração ou o volume de distribuição.

Interação Alimentícia do Dicloridrato de Sapropterina

Interação com alimentos

A absorção de sapropterina é mais elevada após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.



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