gazyva


RESULTADOS: 3

  •     FARMACLASS DELIVERY
  •      GAZYVA
  •      Apresentação: 1000 MG SOL DIL INFS IV CT FA VD TRANS X 40 ML
  •      Princípio Ativo: OBINUTUZUMABE...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226506906
     
    PMC: 
  •      R$ 25400.00
     
  •     4BIO MEDICAMENTOS ESPECIAIS
  •      GAZYVA
  •      Apresentação: 1000 MG SOL DIL INFS IV CT FA VD TRANS X 40 ML
  •      Princípio Ativo: OBINUTUZUMABE...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226506906
     
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  •     ONCOEXPRESS
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  •      Apresentação: 1000 MG SOL DIL INFS IV CT FA VD TRANS X 40 ML
  •      Princípio Ativo: OBINUTUZUMABE...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226506906
     
    PMC: 
  •      R$ 27390.00
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


OBINUTUZUMABE


Para que serve o Obinutuzumabe

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Em associação com clorambucil é indicado no tratamento de pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica (LLC) não tratados previamente e com comorbidades, tornando-os não elegíveis ao tratamento baseado em fludarabina com dose completa.

Contraindicação do Obinutuzumabe

Obinutuzumabe (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida (mediada por IgE) ao obinutuzumabe ou a qualquer dos excipientes.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Obinutuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante Tipo II anti-CD20 do isotipo IgG1 e produzido por glicoengenharia. É especificamente direcionado à alça extracelular do antígeno transmembrana CD20 na superfície de linfócitos pré-B e B maduros não malignos e malignos, mas não sobre células-tronco hematopoiéticas, células pro-B, plasmócitos normais ou outros tecidos normais. A glicoengenharia da porção Fc de Obinutuzumabe (substância ativa) resulta em maior afinidade por receptores FcγRIII sobre células imunoefetoras, como células NK (Natural Killer) e macrófagos e monócitos em comparação com anticorpos não produzidos por glicoengenharia.

Em estudos não clínicos, Obinutuzumabe (substância ativa) induz morte celular direta e é mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA) por meio do recrutamento de células imunoefetoras positivas FcγRIII. Além disso, Obinutuzumabe (substância ativa) apresenta baixo grau de citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Em modelos animais, Obinutuzumabe (substância ativa) induz depleção potente de células B com eficácia antitumoral. Em comparação com anticorpos CD20 Tipo I, Obinutuzumabe (substância ativa) , um anticorpo Tipo II, é caracterizado por uma indução aumentada de morte celular direta com redução concomitante de CDC. Comparado a anticorpos anti-CD20 não produzidos por glicoengenharia, Obinutuzumabe (substância ativa) se caracteriza por aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) como consequência da glicoengenharia. Isso se traduz em depleção de células B e eficácia antitumoral superiores em modelos animais.

Efeitos farmacodinâmicos

No estudo clínico pivotal BO21004/CLL11, 91% (40 em 44) dos pacientes passíveis de avaliação tratados com Obinutuzumabe (substância ativa) apresentaram depleção de células B (definido como número de células B CD19+ < 0,07 x 109 /L) no final do período de tratamento e permaneceram depletados durante os primeiros 6 meses de acompanhamento. A recuperação das células B foi observada dentro de 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) dos pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Propriedades Farmacocinéticas

Foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional para analisar dados farmacocinéticos de 678 pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) ou LLC que receberam Obinutuzumabe (substância ativa) nos estudos Fase I, II e III, o qual foi utilizado para descrever as características farmacocinéticas de obinutuzumabe em pacientes com LLC.

Absorção

Obinutuzumabe (substância ativa) é administrado por via intravenosa, portanto a absorção não se aplica nesse caso. Não foram realizados estudos clínicos com outras vias de administração. A partir do modelo farmacocinético populacional, após infusão do Dia 1 do Ciclo 6 em pacientes com LLC, o valor mediano estimado de Cmax foi 473,2 µg/mL e o valor de AUC(T) foi 9516 µg.d/mL.

Distribuição

Depois da administração intravenosa, o volume de distribuição do compartimento central (2,76 L) se aproxima ao volume do soro, o que indica que a distribuição é, em grande parte, restrita ao plasma e ao líquido intersticial.

Metabolismo

O metabolismo de Obinutuzumabe (substância ativa) não foi estudado diretamente. A maior parte dos anticorpos é eliminada por catabolismo.

Eliminação

A depuração de Obinutuzumabe (substância ativa) no Ciclo 6 em pacientes com LLC é de aproximadamente 0,083 L/dia com uma t ½ de eliminação mediana de 30,3 dias. A depuração de Obinutuzumabe (substância ativa) compreende um modelo de depuração com tempo variável com duas vias paralelas que a descrevem: uma via de depuração linear e uma não linear que se altera em função do tempo.

Durante o início do tratamento, a via de depuração não linear variável com o tempo é dominante e responde pela principal via de depuração. À medida que o tratamento progride, o impacto dessa via diminui e a via de depuração linear predomina.

Esse é um indicativo de target mediated drug disposition (TMDD), em que a abundância inicial de células CD20 causa uma depleção rápida de Obinutuzumabe (substância ativa) . No entanto, quando a maior parte das células CD20 fica ligada a Obinutuzumabe (substância ativa) , existe uma redução do impacto de TMDD sobre a farmacocinética.

Farmacocinética em populações especiais

Na análise de farmacocinética populacional, o sexo se revelou uma covariável que justifica algumas das variabilidades entre os pacientes, com uma depuração em estado de equilíbrio dinâmico (CLss) 22% maior e um volume de distribuição (V) 18% maior no sexo masculino. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças em exposição não são significativas (com uma mediana estimada de AUC e Cmax de 11282 µg*d/mL e 578,9 µg/mL no sexo feminino e 8451 µg*d/mL e 432,5 µg/mL no sexo masculino, respectivamente, no Ciclo 6), indicando que não existe a necessidade de ajuste de dose baseado no sexo.

Pacientes Idosos

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe (substância ativa) mostrou que a idade não afeta a sua farmacocinética. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) entre pacientes < 65 anos (n = 265), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 197) e pacientes > 75 anos (n = 128).

Pacientes Pediátricos

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) em crianças.

Insuficiência renal

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe (substância ativa) mostrou que a depuração de creatinina não afeta a farmacocinética do produto. A farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) em pacientes com depuração de creatinina levemente diminuída (CrCl 50-89 mL/min, n = 306) ou moderadamente diminuída (CrCl 30 a 49 mL/min, n = 72) foi semelhante à de pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min, n = 207). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl 15-29 mL/min) são limitados (n = 5), portanto, não é possível fazer nenhuma recomendação específica de dose.

Insuficiência Hepática

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Obinutuzumabe (substância ativa).

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de Obinutuzumabe (substância ativa).

Comprometimento da Fertilidade

Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Obinutuzumabe (substância ativa) sobre a fertilidade. Nenhum evento adverso sobre órgãos reprodutores masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade

Um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi realizado em macacas cynomolgus prenhes. Os animais receberam doses intravenosas semanais de Obinutuzumabe (substância ativa) [médias de AUC0-168h em estado de equilíbrio (no Dia 139 p.c.) foram de 125.000 e 250.000 (µg.h)/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente; a Cmax média foi 1.220 e 2.470 µg/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente] durante a gestação (período de organogênese; Dia 20 pós-coito até o parto).

Os filhotes expostos não apresentaram nenhum efeito teratogênico, mas as células B estavam completamente depletadas no Dia 28 pós-parto. As exposições dos filhotes no Dia 28 pós parto sugerem que Obinutuzumabe (substância ativa) pode atravessar a barreira hematoplacentária. As concentrações no soro do filhote no Dia 28 pós-parto estavam na faixa das concentrações do soro materno, enquanto que as concentrações no leite no mesmo dia eram muito baixas (menos que 0,5% dos níveis séricos maternos correspondentes), sugerindo que a exposição dos filhotes deve ter ocorrido dentro do útero. O número de células B retornou a níveis normais e a função imunológica foi restaurada dentro de 6 meses a partir do parto.

Outros

Em um estudo de 26 semanas com macacos cynomolgus, reações de hipersensibilidade foram notadas e atribuídas ao reconhecimento do anticorpo humanizado como estranho nesses macacos (Cmax e AUC0-168h em estado de equilíbrio - Dia 176 - depois da administração semanal de 5, 25 e 50 mg/kg foram 377, 1530 e 2920 µg/mL e 39.800, 183.000 e 344.000 (µg.h)/mL, respectivamente).

Os achados incluíram reações anafiláticas ou anafilactoides agudas e aumento da prevalência de inflamação sistêmica e infiltrados compatíveis com reações de hipersensibilidade mediadas por imunocomplexos, como arterite/periarterite, glomerulonefrite e inflamação serosa/adventícia.

Essas reações levaram à exclusão não programada de 6/36 animais tratados com Obinutuzumabe (substância ativa) durante as fases de administração e recuperação; essas alterações foram parcialmente reversíveis. Não se observou nenhuma toxicidade renal de relação causal com Obinutuzumabe (substância ativa) em seres humanos.



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