esbriet


RESULTADOS: 4

  •     FARMACLASS DELIVERY
  •      ESBRIET
  •      Apresentação: 267 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 270
  •      Princípio Ativo: PIRFENIDONA...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226507002
     
    PMC: 12640.6
  •      R$ 11600.00
     
  •     PHARMA-K
  •      ESBRIET
  •      Apresentação: 267 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 270
  •      Princípio Ativo: PIRFENIDONA...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226507002
     
    PMC: 12640.6
  •      R$ 12096.37
     
  •     4BIO MEDICAMENTOS ESPECIAIS
  •      ESBRIET
  •      Apresentação: 267 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 270
  •      Princípio Ativo: PIRFENIDONA...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226507002
     
    PMC: 12640.6
  •      R$ 12350.64
     
  •     ONCOEXPRESS
  •      ESBRIET
  •      Apresentação: 267 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 270
  •      Princípio Ativo: PIRFENIDONA...
  •      Fabricante: PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896226507002
     
    PMC: 12640.6
  •      R$ 12490.00
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


PIRFENIDONA


Para que serve o Pirfenidona

Pirfenidona (substância ativa) está indicado para tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Contraindicação do Pirfenidona

Pirfenidona (substância ativa) está contraindicado nos casos de:

  • Hipersensibilidade a substância ativa ou qualquer um de seus componentes;
  • Histórico de angioedema devido ao uso de Pirfenidona (substância ativa);
  • Insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal;
  • Insuficiência renal grave (CrCl < 30mL/min) ou doença renal terminal com necessidade de diálise.

 O uso concomitante de fluvoxamina e Pirfenidona (substância ativa) está contraindicado.

Como usar o Pirfenidona

Pirfenidona (substância ativa) deve ser administrado inteiro com água e com alimento para reduzir a possibilidade de náuseas e tontura.

Posologia

Adultos

Ao iniciar o tratamento, a dose deve ser escalonada em um período de 14 dias até a dose diária recomendada de nove cápsulas por dia, como se segue

Dias 1 a 7

Uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia).

Dias 8 a 14

Duas cápsulas, três vezes por dia (1602 mg/dia).

Dias 15 em diante

Três cápsulas, três vezes por dia (2403 mg/dia).

A dose diária recomendada de Pirfenidona (substância ativa) para pacientes com FPI é de três cápsulas de 267 mg três vezes por dia com alimentos até um total de 2403 mg/dia.

Doses acima de 2403 mg/dia não são recomendadas para nenhum paciente.

Este medicamento não deve ser aberto, partido ou mastigado.

Conduta em caso de esquecimento

Pacientes que perderem 14 dias consecutivos ou mais de tratamento com Pirfenidona (substância ativa) devem reiniciar a terapia se submetendo ao esquema de escalonamento inicial de 2 semanas até a dose diária recomendada.

Para interrupção de tratamento de menos de 14 dias consecutivos, a dose pode ser reiniciada na dose diária recomendada previamente sem escalonamento.

Ajustes de dose e outras considerações

Eventos gastrintestinais

Em pacientes que apresentarem intolerância à terapia por efeitos colaterais gastrintestinais, eles devem ser orientados a ingerir o medicamento com alimentos. Se os sintomas persistirem, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) pode ser reduzido para 1-2 cápsulas (267 mg – 534 mg), 2-3 vezes/dia com alimentos com reescalonamento até a dose diára recomendada conforme a tolerância. Se os sintomas persistirem, os pacientes podem ser orientados para interromper o tratamento durante 1 ou 2 semanas para permitir que os sintomas sejam resolvidos.

Reação de Fotossensibilidade ou erupção cutânea

Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea leve a moderada devem ser orientados sobre a necessidade de usar bloqueador solar diariamente e evitar a exposição ao sol. A dose de Pirfenidona (substância ativa) pode ser reduzida para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes por dia). Se a erupção persistir depois de 7 dias, Pirfenidona (substância ativa) deve ser descontinuado durante 15 dias, com reescalonamento até a dose diária recomendada da mesma forma que o período de escalonamento de dose.

Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção graves devem ser orientados a interromper o tratamento e buscar atendimento médico. Depois de resolvida a erupção, Pirfenidona (substância ativa) pode ser reintroduzido e reescalonado até a dose diária recomendada, a critério do médico.

Função hepática

No caso de elevação significativa de alanina e/ou aspartato aminotransferases (ALT/AST) com ou sem elevação de bilirrubinas, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser ajustada ou o tratamento descontinuado.

Recomendações em caso de elevações em ALT, AST e bilirrubina sérica

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase > 3 a < 5 x LSN depois de iniciar a terapia Esbriet, medicamentos que possam ser fatores de confusão devem ser descontinuados, outras causas excluídas e o paciente monitorado com cuidado. Se for clinicamente adequado, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser reduzida ou o tratamento interrompido. Depois que as provas de função hepática estiverem dentro dos limites normais, Pirfenidona (substância ativa) pode ser re-escalonado até a dose diária recomendada, se tolerada.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase até < 5 x LSN acompanhada de sintomas ou hiperbilirrubinemia, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase > 5 x LSN, Pirfenidona (substância ativa) deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Modificações de dose devido a interação com medicamentos

  • Forte inibidor da CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina): reduzir a dose de Pirfenidona (substância ativa) para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes a dia);
  • Moderado inibidor da CYP1A2 (por exemplo, ciprofloxacina): com o uso de ciprofloxacina na dose de 750 mg duas vezes ao dia, reduzir a dose de Pirfenidona (substância ativa) para 6 cápsulas/dia (2 cápsulas três vezes por dia).

Populações Especiais

Idosos

Não é necessário ajuste em pacientes com 65 anos de idade ou mais

Insuficiência Hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe Ae B de Child-Pugh). No entanto, como os níveis plasmáticos de Pirfenidona (substância ativa) podem aumentar em alguns indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, deve-se ter cautela no tratamento com Pirfenidona (substância ativa) nesta população. Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2. Pirfenidona (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave ou com doença hepática terminal e não deve ser utilizado em pacientes com essas condições. Recomenda-se monitorar a função hepática durante o tratamento, podendo ser necessários ajustes de dose em caso de elevações.

Insuficiência Renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl 30 – 50 mL/min) por causa da falta de informações referentes ao metabólito. A terapia com Pirfenidona (substância ativa) não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 ml/min) nem doença renal terminal com necessidade de diálise.

Reações Adversas do Pirfenidona

A segurança de Pirfenidona (substância ativa) foi avaliada em 623 pacientes, a partir de três estudos clínicos Fase 3.

A Tabela 4 resume as reações adversas ao medicamento (RAM) que foram reportadas em associação com o uso de Pirfenidona (substância ativa) em estudos clínicos. As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos, as categorias de frequências são: Muito comum ≥1/10 e Comum ≥1/100 e <1/10.

Tabela 4: Reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com Pirfenidona (substância ativa) em estudos clínicos

RAM (MedDRA)

Pirfenidona (substância ativa) (n = 623)  

Classe de sistema de órgãos

Todos os graus (%)

Categoria de frequência

Infecções e Infestações

   

Infecção do trato respiratório superior

26,8%

Muito comum

Infecção do trato urinário

7,1%

Comum

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

   

Anorexia

13,0%

Muito comum

Redução de peso

10,1%

Muito comum

Redução do apetite

8,0%

Comum

Distúrbios Psiquiátricos

   

Insônia

10,4%

Muito comum

Distúrbios do Sistema Nervoso

   

Cefaleia

22,0%

Muito comum

Tontura

18,0%

Muito comum

Disgeusia

5,8%

Comum

Sonolência

3,5%

Comum

Letargia

2,4%

Comum

Distúrbios vasculares

   

Fogacho

4,0%

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos

   

Tosse

27,8%

Muito comum

Dispneia

16,9%

Muito comum

Tosse produtiva

5,3%

Comum

Distúrbios Gastrintestinais

   

Náuseas

36,1%

Muito comum

Diarreia

25,8%

Muito comum

Dispepsia

18,5%

Muito comum

Vômitos

13,3%

Muito comum

Doença do refluxo gastroesofágico

11,1%

Muito comum

Constipação

10,6%

Muito comum

Desconforto estomacal

8,5%

Comum

Dor abdominal superior

7,2%

Comum

Distensão abdominal

6,9%

Comum

Dor abdominal

6,3%

Comum

Flatulência

5,5%

Comum

Desconforto abdominal

3,7%

Comum

Gastrite

2,7%

Comum

Distúrbios Hepatobiliares

   

Gama glutamil transferase (GGT) aumentada

3,9%

Comum

ALT aumentada

3,2%

Comum

AST aumentada

2,7%

Comum

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

   

Erupção cutânea

30,3%

Muito comum

Reação de fotossensibilidade

9,3%

Comum

Prurido

7,9%

Comum

Eritema

4,0%

Comum

Pela seca

3,4%

Comum

Rash macular

2,1%

Comum

Rash com prurido

2,1%

Comum

Erupção cutânea eritematosa

1,6%

Comum

Distúrbios Músculo-Esqueléticos e do Tecido Conectivo

   

Artralgia

10,0%

Muito comum

Mialgia

4,0%

Comum

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração

   

Fadiga

26,0%

Muito comum

Astenia

6,4%

Comum

Dor no peito não-cardíaca

5,1%

Comum

Dano por envenenamento e complicações de procedimento

   

Queimadura de sol

3,7%

Comum

Pós-Comercialização

Além das reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de Pirfenidona (substância ativa). Como essas reações podem ser reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Agranulocitose.

Distúrbios de Sistema Imunológico

Angioedema.

Distúrbios Hepatobiliares

Bilirrubina aumentada em combinação com aumentos de ALT e AST.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Pirfenidona

A Pirfenidona (substância ativa) é metabolizada principalmente através de CYP1A2, com mínimas contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Fluvoxamina e inibidores da CYP1A2

Em um estudo Fase 1, a coadministração de Pirfenidona (substância ativa) e fluvoxamina (um potente inibidor de CYP1A2 com efeitos inibitórios sobre outras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou em um aumento de 4 vezes na exposição a Pirfenidona (substância ativa) em não fumantes.

Pirfenidona (substância ativa) é contraindicado em pacientes em uso concomitante de fluvoxamina. A fluvoxamina deve ser descontinuada antes do início da terapia com Pirfenidona (substância ativa) e evitada durante o tratamento, devido à depuração reduzida da Pirfenidona (substância ativa).

Extrapolações in vitro e in vivo indicam que inibidores potentes e seletivos de CYP1A2 têm o potencial para aumentar a exposição a Pirfenidona (substância ativa) em aproximadamente 2 a 4 vezes. Se o uso concomitante de Pirfenidona (substância ativa) com um inibidor potente e seletivo de CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser reduzida para 801 mg por dia (uma cápsula, três vezes por dia). Os pacientes devem ser monitorados com cuidado em relação à emergência de reações adversas associadas com a terapia de Pirfenidona (substância ativa). Descontinue Pirfenidona (substância ativa), se necessário.

A coadministração de Pirfenidona (substância ativa) e ciprofloxacino 750 mg (inibidor moderado e seletivo de CYP1A2) aumentou a exposição a Pirfenidona (substância ativa) em 81%. Se o uso de ciprofloxacino 750 mg duas vezes por dia não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser reduzida para 1602 mg por dia (duas cápsulas, três vezes por dia). Pirfenidona (substância ativa) deve ser usado com cautela quando o ciprofloxacino for utilizado em dose de 250 mg ou 500 mg, uma ou duas vezes por dia.

Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes tratados com outros inibidores moderados de CYP1A2.

Agentes ou combinações de agentes que sejam inibidores moderados ou potentes de CYP1A2 e também uma ou mais das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (substância ativa) (CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) devem ser evitadas durante o tratamento com Pirfenidona (substância ativa).

Uso de cigarro e indutores de CYP1A2

Um estudo Fase 1 de interação avaliou o efeito do cigarro (indutor CYP1A2) sobre a farmacocinética de Pirfenidona (substância ativa). A exposição a Pirfenidona (substância ativa) em tabagistas foi 50% da observada em não fumantes. O tabagismo tem o potencial para induzir a produção de enzimas hepáticas e por isso aumenta a depuração e reduz a exposição ao Pirfenidona (substância ativa). O uso concomitante de indutores potentes de CYP1A2, incluindo o fumo, deve ser evitado durante a terapia com Pirfenidona (substância ativa) com base na relação observada entre o uso de cigarro e seu potencial para induzir CYP1A2. Os pacientes devem ser estimulados a descontinuar o uso de indutores potentes de CYP1A2 e interromper o tabagismo antes e durante o tratamento com Pirfenidona (substância ativa).

No caso de indutores moderados de CYP1A2 (p.ex., omeprazol), o uso concomitante pode teoricamente resultar em redução dos níveis plasmáticos de Pirfenidona (substância ativa).

A coadministração de medicamentos que atuem como indutores potenciais tanto de CYP1A2 quanto de outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (substância ativa) (p.ex., rifampicina) pode resultar em redução significativa dos níveis plasmáticos de Pirfenidona (substância ativa). Esses medicamentos devem ser evitados sempre que possível.

Precauções do Pirfenidona

Gerais

Função Hepática

Elevações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 3 x o limite superior da normalidade (LSN) foram reportadas em pacientes recebendo terapia com Pirfenidona (substância ativa). Raramente, essas estavam associadas com elevações concomitantes da bilirrubina. Provas de função hepática (ALT, AST e bilirrubinas) devem ser realizadas antes do início do tratamento com Pirfenidona (substância ativa) e subsequentemente em intervalos mensais nos 6 primeiros meses e depois a cada 3 meses a partir de então. No caso de elevação significativa de aminotransferases hepáticas, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser ajustada ou o tratamento descontinuado de acordo com as orientações apresentadas no item “Como usar Pirfenidona (substância ativa)”. Para pacientes com elevações confirmadas de ALT, AST ou bilirrubinas durante o tratamento, podem ser necessários ajustes da dose.

Reação de hipersensibilidade e erupção cutânea

A exposição direta à luz solar (incluindo bronzeamento artificial) deve ser evitada ou reduzida durante o tratamento com Pirfenidona (substância ativa). Os pacientes devem ser orientados a usar bloqueador solar eficaz diariamente, usar roupas que protejam contra a exposição solar e evitar outros medicamentos que reconhecidamente provoquem fotossensibilidade. Os pacientes devem ser orientados a reportar sintomas de fotossensibilidade ou erupção cutânea ao seu médico. Ajustes de dose ou descontinuação temporária de tratamento podem ser necessários no caso de reação de fotossensibilidade ou erupção.

Angioedema

Há relatos de angioedema (alguns sérios) tais como inchaço da face, lábios e / ou língua, que podem ser associados com dificuldade em respirar ou respiração ofegante em associação com o uso de Pirfenidona (substância ativa) no período de pós-comercialização. Assim, os pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de angioedema após a administração de Pirfenidona (substância ativa) devem interromper imediatamente o tratamento. Os pacientes com angioedema devem ser manejados de acordo com padrão de tratamento. Pirfenidona (substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com história de angioedema devido ao Pirfenidona (substância ativa).

Tontura

Tonturas têm sido relatadas em pacientes tomando Pirfenidona (substância ativa). Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mentais. Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes que apresentaram tontura tinham um único evento, e a maioria dos eventos resolvidos, com uma duração média de 22 dias. Se a tontura não melhorar ou se agravar, pode ser necessário um ajuste da dose ou até mesmo a interrupção de Pirfenidona (substância ativa).

Fadiga

Fadiga tem sido relatada em pacientes tomando Pirfenidona (substância ativa). Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mental.

Perda de peso

A perda de peso tem sido relatada em pacientes tratados com Pirfenidona (substância ativa). Os médicos devem monitorar o peso dos pacientes, e, quando necessário, incentivar o desenvolvimento do consumo de calorias se a perda de peso é considerada de importância clínica.

Distúrbios gastrintestinais

Nos estudos clínicos, os eventos gastrintestinais de náuseas, diarreiadispepsia, vômitos, doença do refluxo gastresofágico e dor abdominal foram mais frequentemente relatados pelos pacientes nos grupos de tratamento com Pirfenidona (substância ativa) do que naqueles que receberam o placebo. Foi necessária a redução de dose ou interrupção por eventos gastrointestinais em 18,5% dos pacientes no grupo de 2.403 mg/dia, em comparação com 5,8% dos pacientes no grupo com placebo; 2,2% dos pacientes do grupo com Pirfenidona (substância ativa) 2.403 mg/dia descontinuaram o tratamento, devido a um evento gastrointestinal, em comparação com 1,0% no grupo do placebo. Os eventos gastrointestinais mais comuns (> 2%) que levaram à redução da dose ou interrupção foram náuseas, diarreia, vômitos e dispepsia.

A incidência de eventos gastrointestinais foi mais elevada no início do curso do tratamento (com maior incidência ocorrendo durante os primeiros 3 meses) e diminuiu ao longo do tempo. Modificações de dosagem podem ser necessárias em alguns casos de reacções adversas do trato gastrointestinal.

Capacidade para dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. Pirfenidona (substância ativa) pode provocar tontura e fadiga, o que poderia influenciar a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Uso em Populações Especiais

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos Teratogênicos

Não existem dados sobre uso de Pirfenidona (substância ativa) em gestantes.

Em animais, a transferência placentária de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no líquido amniótico.

Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), ratas apresentaram prolongamento de gestação e redução de viabilidade fetal. Como medida de cautela, é preferível evitar o uso de Pirfenidona (substância ativa) durante a gravidez.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade em estudos pré-clínicos.

Lactação

Não se sabe se a Pirfenidona (substância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos em animais mostraram a excreção de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no leite, com potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no leite. Não se pode afastar um risco para a criança em aleitamento.

Deve-se optar entre descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapia com Pirfenidona (substância ativa), considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com Pirfenidona (substância ativa) para a mãe.

Uso em pediatria

A segurança e eficácia de Pirfenidona (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade.

Insuficiência Renal

Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

A segurança, eficácia e farmacocinética de Pirfenidona (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) ou doença renal terminal com necessidade de diálise. Dessa forma, Pirfenidona (substância ativa) não deve ser usado nesses pacientes.

Insuficiência Hepática

Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A segurança, eficácia e farmacocinética de Pirfenidona (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal, Dessa forma, Pirfenidona (substância ativa) não deve ser administrado nesses pacientes.

Até o momento, não há informações de que a Pirfenidona (substância ativa) possa causar doping.

Ação do Pirfenidona

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de Pirfenidona (substância ativa) foi estudada em três estudos multinacionais, Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com FPI.

O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia com placebo.

Os critérios de inclusão do estudo foram

  • Capacidade predita de CVF ≥ 50%;
  • Capacidade predita de difusão de DLCO ≥ 35%;
  • Porcentagem da capacidade predita de CVF ou porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ≤ 90%;
  • Tempo desde o diagnóstico ≤ 48 meses;
  • VEF1 /CVF ≥ 0,7 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ≥ 150 m (e saturação do oxigênio ≥83% com suplementação de oxigênio ≤6 L/minuto durante o teste de caminhada de 6 minutos no processo de titulação do oxigênio na triagem dos pacientes.

Os estudos foram praticamente idênticos no desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo com dose intermediária (1197 mg/dia) no PIPF-004. Nos dois estudos, o tratamento foi administrado três vezes por dia durante 72 semanas, no mínimo. O desfecho primário nos dois estudos foi a alteração em percentual de Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista entre o período basal e a Semana 72.

No estudo PIPF-004, o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) (N = 174) em comparação com pacientes recebendo placebo (N = 174; p = 0,001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona (substância ativa) também reduziu significativamente o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e as Semanas 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) e 60 (p < 0,001). Na Semana 72, um declínio percentual previsto de CVF ≥ 10% a partir do valor basal (um limiar indicativo do risco de mortalidade em FPI) foi observado em 20% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com 35% dos que receberam placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Avaliação por Categorias de Alteração entre o valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-004

  Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia (N = 174)

Placebo (N = 174)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

35 (20%)

60 (34%)

Declínio menor do que 10%

97 (56%)

90 (52%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

Embora não exista nenhuma diferença na alteração da distância caminhada durante um teste de caminhada de seis minutos (TC6) entre pacientes recebendo Pirfenidona (substância ativa) em comparação com placebo entre o valor basal e a Semana 72 pela classificação predeterminada de ANCOVA, em uma análise ad hoc 37% dos pacientes recebendo Pirfenidona (substância ativa) apresentaram um declínio de ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes que receberam placebo no PIPF-004.

No estudo PIPF-006, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) (N = 171) não reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72, em comparação com o placebo (N = 173; p = 0,501). No entanto, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) e 48 (p = 0,005). Na Semana 72, um declínio ≥ 10% de CVF foi observado em 23% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) e 27% dos que receberam placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-006

  Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia (N = 171)

Placebo (N = 173)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

39 (23%)

46 (27%)

Declínio menor do que 10%

88 (52%)

89 (51%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

44 (26%)

38 (22%)

O declínio na distância TC6 entre o valor basal e a Semana 72 foi significativamente reduzido em comparação com o placebo no estudo PIPF-006 (p < 0,001, classificação ANCOVA). Além disso, em uma análise ad hoc, 33% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) apresentaram um declínio ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes recebendo placebo no PIPF-016.

Em uma análise agrupada de sobrevida no PIPF-004 e no PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia foi de 7,8% em comparação com 9,8% com placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47-1,28]).

O estudo PIPF-016 comparou o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia com placebo. Os critérios de inclusão do estudo foram: porcentagem da capacidade predita de CVF ≥ 50% e ≤ 90%; porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ≥ 30% e ≤ 90%; tempo desde o diagnóstico ≥ 6 e ≤ 48 meses; VEF1 /CVF ≥ 0,8 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ≥ 150 m. O tratamento foi administrado três vezes por dia diariamente durante 52 semanas. O desfecho primário foi a alteração em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52.

No estudo PIPF-016, o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) (N = 278) em comparação com pacientes que receberam placebo (N = 277; p < 0,000001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona (substância ativa) também reduziu significativamente o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) e 39 (p = 0,000002). Na Semana 52, foi observado declínio em relação ao valor basal em CVF percentual previsto ≥ 10% ou óbito em 17% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com 32% dos que receberam placebo (Tabela 3)

Tabela 3: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 52 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-016

  Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia (N = 278)

Placebo (N = 277)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

46 (17%)

88 (32%)

Declínio menor do que 10%

169 (61%)

162 (58%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

 O declínio em distância caminhada durante um TC6 entre o valor basal e a Semana 52 foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com pacientes que receberam placebo no estudo PIPF-016 (p = 0,036, classificação ANCOVA); 26% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) apresentaram uma redução ≥ 50 m na distância TC6 em comparação com 36% dos pacientes recebendo placebo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação da Pirfenidona (substância ativa) não foi completamente estabelecido. No entanto, os dados existentes indicam que a Pirfenidona (substância ativa) exerce tanto propriedades antifibróticas quanto anti-inflamatórias em diversos sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por bleomicina e transplante).

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crônica afetada pela síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1-beta (IL-1β) e Pirfenidona (substância ativa) demonstrou reduzir o acúmulo de células inflamatórias em resposta a diversos estímulos.

Pirfenidona (substância ativa) atenua a proliferação de fibroblastos, produção de proteínas associadas à fibrose e citocinas e o aumento de biossíntese e acúmulo de matriz extracelular em reposta aos fatores de crescimento (citocinas), como fator de transformação de crescimento beta (TGF-β) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de Pirfenidona (substância ativa), a máxima concentração plasmática observada (Cmáx) foi alcançada entre 30 minutos a 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora). Alimentos reduzem a taxa e extensão de absorção. O Tmáx mediano aumentou de 0,5 hora a 3 horas com alimento.

A administração de Pirfenidona (substância ativa) com alimentos resulta em grande redução na Cmáx (em 50%) e um menor efeito sobre ASC em comparação com a administração em jejum. Depois de administração oral de dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis (50 – 66 anos de idade) no estado alimentado, a velocidade de absorção da Pirfenidona (substância ativa) é reduzida, enquanto que ASC no estado alimentado foi aproximadamente 80-85% da ASC observada no jejum. Uma incidência reduzida de eventos adversos (náuseas e tontura) foi observada em indivíduos que receberam o medicamento no estado alimentado em comparação com o grupo que tomou em jejum. Portanto, recomenda-se que Pirfenidona (substância ativa) seja administrado com alimentos para reduzir a incidência de náuseas e tontura.

A biodisponibilidade absoluta da Pirfenidona (substância ativa) não foi determinada em humanos.

Distribuição

A Pirfenidona (substância ativa) se liga às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina sérica. A ligação média geral variou de 50% a 58% em concentrações observadas em estudos clínicos (1 a 100 µg/mL). O volume médio aparente de distribuição oral no estado de equilíbrio é de aproximadamente 70 litros, indicando que a distribuição de Pirfenidona (substância ativa) para os tecidos é pequena.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos indicam que Pirfenidona (substância ativa) é metabolizada principalmente através de CYP1A2 com menor contribuição de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Estudos in vitro e in vivo até hoje não detectaram nenhuma atividade do principal metabólito (5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa)), mesmo em concentrações ou doses muito acima das associadas com a atividade da Pirfenidona (substância ativa).

Eliminação

A depuração oral da Pirfenidona (substância ativa) parece ser discretamente saturável. Em um estudo de múltiplas doses, com pesquisa de dose em adultos idosos saudáveis que receberam doses variando de 267 mg a 1335 mg três vezes por dia, a média de depuração diminuiu em aproximadamente 25% acima da dose de 801 mg três vezes por dia. Depois de uma administração de dose única de Pirfenidona (substância ativa) em adultos idosos saudáveis, a meia-vida média de eliminação terminal aparente foi de aproximadamente 2,4 horas.

Aproximadamente 80% de uma dose administrada por via oral de Pirfenidona (substância ativa) é eliminada na urina em 24 horas após a administração. A maior parte da Pirfenidona (substância ativa) é excretada na forma do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) (> 95% do que foi recuperado), com menos de 1% de Pirfenidona (substância ativa) excretada inalterada na urina.

Farmacocinética em Populações Especiais

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa) e do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) e indivíduos com função hepática normal. Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 60% na exposição à Pirfenidona (substância ativa) após administração de dose única de 801 mg de Pirfenidona (substância ativa) (3 x cápsulas de 267 mg) em pacientes com insuficiência hepática moderada. A Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e os pacientes devem ser acompanhados de perto em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2.

Insuficiência Renal

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa) em indivíduos com insuficiência renal leve a grave em comparação com indivíduos com função renal normal. A droga original é metabolizada predominantemente para 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa), cuja farmacodinâmica e margens de segurança não foram estabelecidas. A ASC0-∞ da 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) foi significativamente maior nos grupos com insuficiência renal moderada (p = 0,009) e grave (p < 0,0001) comparado ao grupo com função renal normal. A quantidade prevista de acúmulo de metabólitos no estado de equilíbrio não é importante farmacodinamicamente, porque a meia-vida de eliminação terminal é de apenas 1 a 2 horas nesses indivíduos e há atividade farmacológica inexistente ou mínima do metabólito, conforme mensurado por efeitos inibitório da TNF. Análises de farmacocinética populacional de 4 estudos incluindo indivíduos saudáveis ou indivíduos com insuficiência renal e um estudo incluindo pacientes com FPI não mostraram nenhum efeito clinicamente relevante de idade, sexo ou tamanho corporal sobre a farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa).

Segurança Pré-Clínica

Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para o ser humano com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Carcinogenicidade

Em estudos de toxicidade com doses repetidas, foram observados aumentos no peso do fígado em camundongos, ratos e cães; isto foi frequentemente acompanhado de hipertrofia centrilobular hepática. Foi observada reversibilidade depois da descontinuação do tratamento. Observou-se aumento da incidência de tumores hepáticos em estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos. Esses achados hepáticos são compatíveis com uma indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito que não foi observado em pacientes que estavam recebendo Pirfenidona (substância ativa). Esses achados não são considerados relevantes para o ser humano.

Um aumento estatisticamente significativo de tumores uterinos foi observado em ratos fêmeas que receberam 1500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana, de 2403 mg/dia. Os resultados de estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada com um desequilíbrio crônico de hormônios sexuais mediado por dopamina envolvendo um mecanismo endócrino espécie-específico no rato, que não está presente no ser humano.

Mutagenicidade

Não foi demonstrada nenhuma indicação de atividade mutagênica nem genotóxica da Pirfenidona (substância ativa) em uma bateria padronizada de testes e quando testada sob exposição UV não foi mutagênica. A Pirfenidona (substância ativa) foi positiva em um ensaio fotoclastogênico em células de pulmão de hâmster chinês, quando testada sob exposição UV.

Comprometimento da fertilidade

Em animais, a transferência placentária de Pirfenidona (substância ativa) e/ou dos seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses elevadas (> 450 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento do ciclo estral e uma incidência elevada de ciclos irregulares. Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento de gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratas em lactação indicam que a Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos são excretados no leite, com o potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no leite.

Teratogenicidade

Estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram efeitos adversos em fertilidade masculina e feminina nem sobre o desenvolvimento pós-natal de crias em ratos e não houve nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos (1000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia).

Outros

Fototoxicidade e irritação foram observadas em cobaias depois da administração oral de Pirfenidona (substância ativa) e com a exposição à luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi reduzida pela aplicação de filtro solar.



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