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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


PIMECROLIMO


Para que serve o Pimecrolimus

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas de eczema, também conhecido como dermatite atópica, em bebês (3 a 23 meses), crianças (2 a 11 anos), adolescentes (12 a 17 anos) e adultos.

Contraindicação do Pimecrolimus

Você não deve usar este medicamento se tiver alergia à substância ativa pimecrolimo ou a qualquer um dos outros componentes de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento).

Como usar o Pimecrolimus

Dosagem

Sempre use Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) exatamente como seu médico o instruiu. Por favor, procure seu médico em caso de dúvidas.

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) pode ser usado em todas as áreas da pele, incluindo cabeça, rosto, pescoço e dobras da pele. Aplique o medicamento apenas nas áreas da pele com eczema.

Siga as instruções do seu médico caso os sintomas de eczema retornem após o tratamento com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento).

Aplique o creme conforme descrito a seguir:

  • Lave e seque as mãos;
  • Abra o tubo (na primeira vez que usá-lo você precisará quebrar o selo usando a ponta da tampa para furar);
  • Espremendo o tubo, coloque uma pequena quantidade do creme no seu dedo;
  • Aplique uma fina camada de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) e cubra completamente a pele afetada;
  • Esfregue suavemente e completamente;
  • Feche o tubo com a tampa.

O creme deve ser aplicado duas vezes ao dia, por exemplo, uma vez pela manhã e uma vez à noite. Os hidratantes devem ser aplicados imediatamente após o uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento). No entanto, após o banho, os hidratantes devem ser aplicados antes do uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento).

Caso você não observe nenhum sinal de melhora após 6 semanas de tratamento, consulte seu médico. Às vezes, outras doenças de pele podem parecer dermatite.

Pelo fato de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) ser muito pouco absorvido através da pele, não há restrição na dose diária total aplicada, na extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do tratamento.

Por quanto tempo aplicar Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento)

Use o creme durante o tempo que seu médico lhe indicou.

No tratamento a longo prazo para eczema comece usando Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) assim que você perceber sinais e sintomas. Isso ajuda a prevenir os sintomas da progressão da doença para crises graves.

Use Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) enquanto os sinais e sintomas persistirem. Se os sinais e sintomas voltarem a ocorrer, você deve iniciar o tratamento novamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Pacientes idosos

Dermatite atópica (eczema) é raramente observada em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Estudos clínicos com Pimecrolimus não incluíram um número suficiente de pacientes nessa faixa etária para determinar se estes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.

Crianças

Para bebês (3-23 meses), crianças (2-11 anos), e adolescentes (12-17 anos) a posologia recomendada é a mesma que a para adultos.

O uso em bebês abaixo de 3 meses de idade não foi avaliado.

Reações Adversas do Pimecrolimus

A segurança de Pimecrolimus foi estabelecida em mais de 2.000 pacientes incluindo bebês (≥ 3 meses), crianças, adolescentes e adultos que participaram de estudos clínicos fase II e III.

Mais de 1.500 pacientes foram tratados com Pimecrolimus e mais de 500 foram tratados com controle, isto é, o veículo de Pimecrolimus e, ou corticosteroides tópicos.

Os eventos adversos mais comuns foram reações no local da aplicação, as quais foram relatadas por aproximadamente 19% dos pacientes tratados com Pimecrolimus, e 16% dos pacientes no grupo controle. Essas reações ocorreram geralmente no início do tratamento, foram leves/moderadas em gravidade e de curta duração.

As reações adversas (Tabela 1) foram classificadas conforme o grau de frequência, iniciando-se pelas mais frequentes, usando-se a seguinte convenção:

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100, < 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1000, < 1/100);
  • Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000);
  • Muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 1 

Doenças da pele e tecido subcutâneo

Muito comum

Queimadura na área de aplicação.

Comum

Reações na área de aplicação (irritação, prurido e eritema), infecção da pele (foliculite).

Incomum

Impetigo, agravamento das condições, herpes simples, dermatite por herpes simples (eczema herpético), molusco contagioso, reações na área de aplicação como rash, dor, parestesia, descamação, ressecamento, edema, papiloma da pele, furúnculo.

As reações adversas abaixo foram relatadas após comercialização do produto. A frequência foi estimada através dos índices reportados. Como as reações adversas são relatadas voluntariamente de um tamanho de população incerto, as frequências são uma estimativa.

Doenças do sistema imune

Muito raro

Reações anafiláticas

Doenças do metabolismo e nutrição

Raro

Intolerância ao álcool (1)

Doença da pele e do tecido subcutâneo

Raro

Reações alérgicas (ex. rash, urticária, angiodema), descoloração da pele (ex. hipopigmentação, hiperpigmentação)

(1) Na maioria dos casos, vermelhidão, rash, queimaduras, coceiras ou tumefação ocorrem em certo espaço de tempo após a ingestão de álcool.

Casos raros de malignidade, incluindo linfomas cutâneos e outros tipos de linfoma, e câncer de pele foram relatados em pacientes utilizando creme a base de pimecrolimo, embora a relação causal não tenha sido estabelecida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Pimecrolimus

Se você vacinou-se recentemente, não aplique Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) no local de vacinação até que a cor vermelha da pele e o inchaço desapareçam.

Devido à sua atuação seletiva na pele, uma quantidade muito pequena da substância ativa de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) entra na corrente sanguínea (onde interações com outros medicamentos geralmente ocorrem), assim é improvável que ocorram interações entre o uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) e outros medicamentos que você possa tomar por via oral.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Precauções do Pimecrolimus

É preciso cuidado especial nos seguintes casos:

  • Se você tiver qualquer infecção na pele;
  • Se você tiver uma doença de pele conhecida como síndrome de Netherton ou eritrodermia generalizada (avermelhamento inflamatório de toda a pele) – seu médico o informará se você tiver esta doença;
  • Se você tiver sido informado que tem um sistema imune enfraquecido;
  • Informe seu médico se alguma dessas situações se aplica a você antes de usar Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento);
  • Se seus gânglios incharem durante o tratamento com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), informe seu médico.

Não utilize Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) continuamente por um longo período de tempo, pois a segurança do uso deste medicamento por um longo período de tempo não é conhecida.

Em casos raros, pacientes tiveram câncer (por ex. câncer de pele ou linfoma) durante o tratamento com inibidores de calcineurina tópicos, incluindo Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento). Entretanto, a relação causal com o uso desses inibidores não foi demonstrada.

Não aplique Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) em áreas com lesões de pele potencialmente malignas ou pré-malignas.

Consulte seu médico em caso de dúvidas.

Não aplique o creme em áreas da pele afetadas por infecção viral ativa, tal como herpes. Caso sua pele seja infectada, consulte seu médico. A infecção deve ser previamente tratada.

Evite a exposição da pele à luz solar natural ou artificial, inclusive lâmpadas, câmaras de bronzeamento ou terapia com ultravioleta. Se você passar muito tempo nas ruas após aplicar Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), utilize filtro solar e roupas que protejam a pele do sol. Limite a exposição ao sol durante o tratamento com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) mesmo quando o creme não estiver na sua pele.

Adicionalmente, pergunte ao seu médico sobre outros métodos apropriados para se proteger do sol.

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) é indicado somente para uso externo. Não o utilize dentro do seu nariz, olhos ou boca. Se for aplicado acidentalmente nestas áreas remova o creme completamente e lave bem com água limpa. Você deve ter cuidado para não engolir ou transferir acidentalmente para sua boca, por exemplo, quando aplicar o creme nas mãos.

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) contém alguns ingredientes (ex.: álcool cetílico, propilenoglicol, álcool estearílico) que podem causar reações ou irritações locais na pele. O uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) pode causar reações leves e temporárias no local de aplicação, tais como sensação de calor ou queimação ou irritações da pele, como coceira e vermelhidão. Se tais sintomas forem graves, fale com seu médico.

Por conter álcool em sua formulação, Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) pode causar irritações nas feridas.

Gravidez e lactação

Informe seu médico se você está ou pensa que está grávida ou se está amamentando antes de iniciar o tratamento com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento). Avise seu médico se você engravidar durante o tratamento com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento).

Não aplique Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) sobre os seios enquanto estiver amamentando.

Não se sabe se a substância ativa de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) passa para o leite após sua aplicação na pele.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou de operar máquinas

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) não possui nenhum efeito conhecido na habilidade de dirigir ou de operar máquinas.

Pacientes idosos

Dermatite atópica (eczema) é raramente observada em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Não há dados suficientes para saber se estes pacientes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.

Ação do Pimecrolimus

Resultados de eficácia

Tratamento a curto prazo (agudo) em pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes:

Dois ensaios de 6 semanas, veículo controlados, foram conduzidos incluindo um total de 403 pacientes pediátricos com idade de 2 a 17 anos. Pacientes foram tratados duas vezes por dia com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento). Os dados dos dois estudos foram reunidos.

Bebês:

Um estudo similar de 6 semanas foi conduzido em 186 pacientes com idade de 3-23 meses.

Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia foram os seguintes:

* Avaliação Global dos Investigadores.
° Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI): % média de mudança em sinais clínicos (eritema, infiltração, escoriação, liquenificação) e área do corpo envolvida.
1 : Valor de p baseado no teste CMH estratificado por centro.
2 : Melhora = IGA mais baixo que o início do estudo.
3 : Valor de p baseado no modelo ANCOVA de EASI no resultado do Dia 43, com centro e tratamento como fatores e início do estudo (Dia 1) EASI um covariante.

Uma melhora significativa no prurido foi observada na primeira semana de tratamento em 44% das crianças e adolescentes e em 70% dos bebês.

Tratamento a longo prazo em pacientes pediátricos

Em dois estudos duplo-cego de longo prazo sobre o gerenciamento da dermatite atópica em 713 crianças e adolescentes (2-17 anos) e 251 bebês (3-23 meses), Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) foi avaliado como terapia de primeira linha.

Combinado com emolientes, o grupo ELIDEL recebeu Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) usado nos primeiros sinais de prurido e vermelhidão para prevenir a progressão para crises de dermatite atópica. Somente no caso de crise não controlada por Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), o tratamento com corticosteroides tópicos de potência média era iniciado.

O grupo controle recebeu um tratamento padrão consistindo de emoliente mais corticosteroides tópicos de potência média para tratar crises. Foi utilizado veículo de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), ao invés de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), a fim de manter os estudos cegos.

Ambos os estudos mostraram uma redução na incidência de crises (p < 0,001) em favor do tratamento de primeira linha com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento); o tratamento de primeira linha com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) mostrou melhor eficácia em todas as avaliações secundárias (Índice de Gravidade da Área de Eczema, IGA, avaliação dos pacientes); o prurido foi controlado com o uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) dentro de uma semana. Significativamente mais pacientes em uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) completaram 6 meses (crianças - 61% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus34% do controle); bebês (70% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus 33% com controle) e 12 meses (crianças – 51% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus 28% do controle) com nenhuma crise.

Significativamente mais pacientes tratados com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) não usaram corticosteroides nos primeiros 6 meses (crianças: 65% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus 37% do controle; bebês: 70% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus39% com controle) ou 12 meses (crianças: 57% com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) versus32% com controle). A eficácia de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) foi mantida ao longo do tempo com a capacidade de prevenir a progressão da doença para crises graves.

Estudos Especiais

Estudos de tolerabilidade demonstraram que Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) é desprovido de qualquer irritação, sensibilidade de contato ou potencial fototóxico ou de fotossensibilidade.

O potencial atrofogênico de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) em humanos foi testado em comparação a esteroides tópicos de potência média e alta (creme 0,1% de 17-valerato de betametasona, creme 0,1% de acetonídeo de triamcinolona) e veículo em dezesseis voluntários sadios tratados por 4 semanas. Ambos os corticosteroides tópicos induziram uma redução significante na espessura da pele medida por ecografia quando comparado com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) e veículo, os quais não induziram a nenhuma redução da espessura da pele.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica: anti-inflamatório.

Código ATC: D11AX15.

O pimecrolimo é um anti-inflamatório derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor seletivo da produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos.

O pimecrolimo liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurina dependente de cálcio. Como consequência, ocorre a inibição da proliferação das células T e previne a transcrição e liberação das citocinas inflamatórias de ambas as células T auxiliares tipo 1 (TH1) e células T auxiliares do tipo 2 (TH2) como por exemplo interleucina-2, interferon-gama, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-10, necrose tumoral fator alfa, macrófago granulócito fator colônia-estimulante. O pimecrolimo e o tacrolimo têm potências similares para inibir o chamado das respostas antigênicas em clones de células T auxiliares humanas, isoladas da pele de um paciente com dermatite atópica. Além disso, pimecrolimo previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitosin vitro após estimulação por antígeno/IgE. O pimecrolimo não afeta o crescimento de queratinócitos, fibroblastos ou de linhagens de células endoteliais e, diferente dos corticosteroides, não danifica a diferenciação, maturação, função e viabilidade das células de Langerhans de camundongos e células humanas dendríticas monócitos derivadas, assim, comprovando sua seletividade celular no modo de ação.

Em estudos usando formulações tópicas variadas, incluindo o pimecrolimo creme e tacrolimo pomada, pimecrolimo penetra de forma similar, mas permeia menos através da pele in vitro do que corticosteroides ou tacrolimo, sugerindo uma exposição sistêmica menor para pimecrolimo após aplicação tópica quando comparado com tacrolimo e corticosteroides.

O pimecrolimo apresenta uma alta atividade anti-inflamatória em modelos de inflamação cutânea em animais após aplicação tópica e sistêmica.

O pimecrolimo é tão efetivo quanto os corticosteroides de potência elevada, 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação tópica no modelo de dermatite de contatoalérgica (ACD) em porcos. O pimecrolimo tópico também inibe a resposta inflamatória a irritantes, como mostrado em modelo de dermatite de contato irritante em caomundongos. Além disso, pimecrolimo tópico ou oral reduz efetivamente a inflamação cutânea e pruridos e normaliza as mudanças histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que imita acuradamente os aspectos da dermatite atópica. O pimecrolimo oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior ao tacrolimo por um fator maior que 2 na inibição inflamatória da pele em ACD de ratos.

Ao contrário do 17-propionato de clobetasol, pimecrolimo tópico não causa atrofia cutânea em porcos. Além disso, ao contrário do 17-propionato de clobetasol e da fluticasona, o pimecrolimo não causa clareamento e alterações na textura da pele em porcos. O pimecrolimo tópico não afeta as células de Langerhans da epiderme em camundongos. Diferentemente, tratamento com corticosteroides tópicos padrão, incluindo hidrocortisona, resulta em uma redução de 96 – 100% das células de Langerhans. Uma análise recente de biópsias da pele de pacientes com dermatite atópica confirmou que o tratamento com corticosteroides betametasona 0,1% por três semanas resultou na depleção das células de Langerhans, mas não com o uso de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), porém houve redução significativa das células T com ambos os medicamentos. Logo, os resultados deste estudo, assim como in vitro, indicam que é provável que pimecrolimo tópico não interfira nas funções das células de Langerhans/dendríticas na diferenciação das células T naïveem células T efetivas, na qual é a chave para o desenvolvimento do sistema imune e manutenção da imunocompetência específica. Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na resposta imune sistêmica é mais baixo que o do tacrolimo e da ciclosporina A, como mostrado em modelos de imunossupressão sistêmica e baseado em comparações de dose. Em ratos, após administração subcutânea, a potência do pimecrolimo na inibição da formação de anticorpos é 48 vezes menor do que com tacrolimo. Injeções subcutâneas de ciclosporina A e tacrolimo suprimem a reação localizada enxerto vs hospedeiro em ratos em 8 vezes e 66 vezes mais potentemente do que pimecrolimo.

Em contraste à ciclosporina A e ao tacrolimo, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimo não prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade na dermatite de contato alérgica.

Os dados mostram que Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) tem uma atividade anti-inflamatória alta e seletiva na pele e mínima reabsorção percutânea. Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) difere dos corticosteroides por sua ação seletiva nas células T e mastócitos, por não indução de insuficiência das células de Langerhans/dendríticas, de não indução de atrofia cutânea e pela menor permeação cutânea.

Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) se diferencia do tacrolimo por menor permeação cutânea e por menor potencial em afetar as respostas imunes sistêmicas.

Em estudos de segurança farmacológica com animais, a dose oral única de pimecrolimo não tem efeito sobre as funções basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por exemplo, GH, prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu mecanismo de ação como um inibidor seletivo da produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos, não é esperado que pimecrolimo tenha efeito no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.

Farmacocinética

Dados em animais

O pimecrolimo é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele é muito baixa. Em miniporcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma única aplicação de Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da dose. A biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada em aproximadamente 0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele no local da aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após uma aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente pimecrolimo inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente metabolizada e excretada lentamente pela bile nas fezes.

Dados em humanos

Absorção em adultos

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estavam abaixo de 0,5 ng/mL, o limite do ensaio de quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/mL. A mais alta concentração sangüínea de pimecrolimo medida em um paciente foi 1,4 ng/mL.

Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), que apresentavam 14-62% de sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da concentração sanguínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13 pacientes adultos com dermatite na mão tratados com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), duas vezes ao dia por 3 semanas (superfícies da palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sanguínea máxima de pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL.

Dada a alta proporção dos níveis sanguíneos de pimecrolimo abaixo do LoQ após aplicação tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com dermatite atópica com pelo menos três níveis sanguíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/mL.

Absorção em crianças

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a 14 anos de idade com lesões de dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), duas vezes ao dia por 3 semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário.

As concentrações sanguíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente baixas não obstante a extensão das lesões tratadas ou a duração da terapia. As concentrações apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de dose. 60% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estiveram abaixo de 0,5 ng/mL (LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/mL. A maior concentração sanguínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/mL.

Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sanguínea medida em um paciente foi 2,6 ng/mL. Nas 5 crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sanguíneas foram consistentemente baixas, e a concentração sanguínea máxima medida foi 1,94 ng/mL (1 paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sanguínea em nenhum dos cinco pacientes durante os 12 meses de tratamento.

Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações sanguíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/mL. As variações de AUC observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada ≥ 40%.

Comparação com dados de farmacocinética oral

Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimo oral com doses variando de 5 mg uma vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, o fármaco foi bem tolerado em todas as doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais, e parâmetros laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/mL. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior, respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e pediátricos com dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento) duas vezes ao dia por três semanas [AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/mL e 18,8 ng.h/mL, respectivamente].

Distribuição

Devido a sua seletividade dérmica, os níveis sanguíneos de pimecrolimo são muito baixos após a aplicação tópica. Portanto, o metabolismo do pimecrolimo não pode ser determinado após administração tópica.

Estudos in vitro das proteínas ligantes plasmáticas mostraram que 99,6% de pimecrolimo no plasma se liga às proteínas. A maior parte do pimecrolimo no plasma está ligada a diferentes lipoproteínas.

Metabolismo

Após administração oral única de pimecrolimo radiomarcado em indivíduos sadios, pimecrolimo não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue, e houve numerosos metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O-desmetilações e oxigenação.

Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana in vitro.

Eliminação

A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram detectados na urina e nas fezes, foi calculado menos de 1% de radioatividade de pimecrolimo não alterado.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicologia após aplicação dérmica

Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme de pimecrolimo em diversas espécies de animais.

Não houve evidências de irritação, sensibilização (fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica.

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), nenhum efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose mais alta praticável de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado por uma AUC(0-24h) média de 125 ng.h/mL (equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando pimecrolimo em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência de neoplasias na pele ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/mL (equivalente a 27 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando Pimecrolimus (substância ativa deste medicamento), não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 2100 ng.h/mL (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade materna ou fetal até a dose mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36 mg/m2/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente foi de 24,8 ng.h/mL.

A AUC não pôde ser calculada em ratos.

Estudos de toxicologia após administração oral

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média extrapolada de 1.448 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna, distúrbios do ciclo menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada.

Um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos revelou distúrbio do ciclo do estrógeno, perda da pós-implantação e redução no tamanho da ninhada com doses de 45 mg/kg/dia [38 vezes maior que a Dose Humana Máxima Recomendada (MRHD) baseado em comparações de AUC]. Nenhum efeito na fertilidade em ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (12 x MRHD baseado em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratos foi notado com doses de 45 mg/kg/dia (23 x MRHD baseado em comparações de AUC), que foi a dose mais alta testada neste estudo.

Um segundo estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos, mostrou redução do peso testicular e do epidídimo, redução do número de espermas testicular e mobilidade do esperma em machos e distúrbios do ciclo estral, diminuição do corpo lúteo, diminuição da implantação e fetos viáveis em fêmeas com doses de 45 mg/kg/dia (123 x MRHD para machos e 192 x MRHD para fêmeas baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (5 x MRHD baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade em ratos foi notado com doses de 2 mg/kg/dia (0,7 x MRHD baseado em comparações de AUC).

Em um estudo oral reprodutivo em coelhos, foi observada toxicidade materna, porém não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 147 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 6 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos).

Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência maior de 13% de linfomas associados a sinais de imunossupressão versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 9.821 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/mL, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, excedendo a dose máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/mL (equivalente a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de toxicidade oral de 39 semanas com macacos, foi observada uma DLIR (desordem linfoproliferativa imunossupressivo-relacionada) relacionada a dose, associada ao linfocriptovirus (LCV) e outras infecções oportunistas, iniciando com 15 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 1.193 ng.h/mL (31 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Com 45 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 3.945 ng.h/mL (104 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos) a DLIR foi acompanhada por mortalidade/morbidade, consumo de alimentos e reduções de peso corpóreo, e alterações patológicas secundárias à imunossupressão relacionada ao composto. Com interrupção da administração foi observada recuperação e/ou pelo menos reversão parcial dos efeitos.

Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de hamster chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico ou clastogênico da droga.



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