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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


CLORIDRATO DE MIDAZOLAM


Para que serve o Maleato de Midazolam

O maleato de midazolam (substância ativa) comprimidos é um medicamento de uso adulto, indicado para:

  • Tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante;
  • Sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.

Contraindicação do Maleato de Midazolam

Este medicamento é contraindicado a pacientes nas seguintes condições:

  • Com insuficiência respiratória grave;
  • Com insuficiência hepática grave;
  • Com síndrome de apneia do sono;
  • Pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer componente do medicamento;
  • Com miastenia gravis.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças. 

Os comprimidos de maleato de midazolam (substância ativa) não devem ser administrados a crianças, uma vez que as concentrações disponíveis não permitem a dosagem apropriada.

O maleato de midazolam (substância ativa) não deve ser administrado para pacientes que estejam em terapia concomitante com potentes inibidores ou indutores de CYP3A (cetoconazolitraconazolvoriconazol, inibidores de protease de HIV, incluindo formulações reforçadas com ritonavir), e os inibidores da protease do VHC boceprevir e telaprevir.

Como usar o Maleato de Midazolam

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O tratamento deve ser o mais breve possível. Em geral, a duração do tratamento varia de poucos dias ao máximo de duas semanas.

O processo de retirada gradual deve ser ajustado individualmente.

Em certos casos, pode ser necessária a manutenção além do período máximo de tratamento.

Nessa eventualidade, não se deve prosseguir sem reavaliação da condição do paciente.

Por causa de seu rápido início de ação, o maleato de midazolam (substância ativa) comprimidos deve ser ingerido imediatamente com um pouco de água antes de deitar.

O maleato de midazolam (substância ativa) pode ser tomado em qualquer horário, desde que se assegure que o paciente terá, no mínimo, de sete a oito horas de sono não interrompido.

Dose padrão:

Adultos:

Entre 7,5 e 15 mg.

O tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada.

A dose máxima não deve ser excedida, em razão do aumento do risco de efeitos adversos sobre o sistema nervoso central.

Medicação pré-operatória

No período pré-operatório, este medicamento deve ser administrado 30 a 60 minutos antes do procedimento.

Posologia para pacientes com insuficiência respiratória crônica:

Este grupo de pacientes pode ser mais sensível aos eventos adversos de midazolam (substância ativa), sendo assim a dose recomendada é de 7,5 mg.

Posologia para idosos:

Em pacientes idosos e debilitados, a dose recomendada é 7,5 mg.

Por o efeito sedativo ser mais pronunciado em pacientes idosos, eles podem ter risco aumentado de depressão cardiorrespiratória.

Assim, o midazolam (substância ativa) deve ser usado com muita cautela em pacientes idosos e, se necessário, deve-se considerar uma redução da dose.

Posologia para pacientes com insuficiência hepática:

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com midazolam (substância ativa) comprimidos.

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser considerada a menor dose possível, não excedendo 7,5 mg.

Posologia para pacientes com insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal grave, o midazolam (substância ativa) pode ser acompanhado por sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. 

O maleato de midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado.

A menor dose deve ser considerada, não excedendo 7,5 mg.

Reações Adversas do Maleato de Midazolam

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em associação a maleato de midazolam (substância ativa) comprimidos:

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensibilidade e angioedema podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Distúrbios psiquiátricos:

Estado de confusão, desorientação, embotamento emocional, distúrbio emocional e do humor.

Esses fenômenos ocorreram predominantemente no início do tratamento e geralmente, desaparecem na administração das doses seguintes.

Mudanças da libido foram reportadas ocasionalmente.

Depressão:

Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos.

Reações paradoxais, como inquietação, agitação, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agressividade, delírios, raiva, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer.

Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em idosos.

Dependência:

O uso do midazolam (substância ativa), mesmo em doses terapêuticas, pode ocasionar desenvolvimento de dependência física.

A descontinuação abrupta do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote, incluindo insônia, alteração do humor, ansiedade e inquietação.

Dependência psicológica pode ocorrer.

Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas.

Distúrbios do sistema nervoso:

Sonolência diurna, redução da atenção, cefaleia, tontura, diminuição do estado de alerta, ataxia.

Esses fenômenos podem ocorrer principalmente no início da terapia e geralmente, desaparecem após doses repetidas.

Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuir para a sedação pós-operatória. Amnésia anterógrada pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores.

Efeitos amnésticos podem estar associados a comportamento inadequado.

Distúrbios oftalmológicos:

Diplopia, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia e geralmente desaparece nas próximas doses.

Distúrbios gastrintestinais:

distúrbios gastrintestinais foram ocasionalmente reportados.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Reações da pele foram ocasionalmente reportadas.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

Fraqueza muscular (este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses).

Distúrbios gerais e no local da administração:

Fadiga, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos:

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos.

O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Danos, envenenamento e complicações no procedimento:

Aumento do risco de quedas e fraturas foi reportado em idosos em tratamento com benzodiazepínicos.

Distúrbios respiratórios:

Depressão respiratória foi reportada.

Distúrbios cardíacos:

Insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca, foi reportada.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Maleato de Midazolam

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4.

Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com midazolam (substância ativa).

Interações farmacocinéticas droga-droga

O midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5).

Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do midazolam (substância ativa).

Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com midazolam (substância ativa).

O midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.

Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível, os efeitos na farmacocinética de midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A.

Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicinaeritromicinaisoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamildiltiazem), inibidores de tirosina quinase (comoimatinibelapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodeno, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 mL), não modificou a exposição ao midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.

Telitromicina:

A telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de midazolam (substância ativa) oral em 6 vezes.

Roxitromicina:

O uso concomitante de roxitromicina e midazolam (substância ativa) promove aumento na concentração de midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.

Verapamil:

Aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em três vezes, aproximadamente.

A meia-vida de midazolam foi aumentada em 41%.

Fluvoxamina:

A administração concomitante ao uso oral de midazolam (substância ativa) aumentou a concentração plasmática de midazolam (substância ativa) em 28% e dobrou sua meia-vida.

Nefazodona:

Aumentou a concentração oral de midazolam (substância ativa) em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.

Inibidores da tirosina quinase:

Demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto in vitro (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral in vivo (idelalisibe).

Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à midazolam (substância ativa) aumentou 5,4 vezes em média.

Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto):

Ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 - 2 vezes.

Clorzoxazona:

Doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de midazolam (substância ativa) oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.

A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de midazolam (substância ativa) em pacientes com câncer.

A área sob a curva do midazolam (substância ativa) administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.

Clobazam:

É um indutor fraco do metabolismo do midazolam (substância ativa) e reduz a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%.

Existe um aumento resultante de 4-5 vezes na proporção do metabolito ativo (α-hidroximidazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.

Efavirenz:

Aumenta cinco vezes a relação de CYP3A, gerando o metabólito α-hidroximidazolam a partir do midazolam (substância ativa) confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.

Vemurafenibe:

Modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do midazolam (substância ativa) de 32% (até 80% em indivíduos).

Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng:

Têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao midazolam (substância ativa) após a sua administração oral na proporção de 20-30%.

Ácido valproico:

Deslocamentos de midazolam (substância ativa) dos seus sítios de ligação com as proteínas plasmáticas pelo ácido valproico podem aumentar a resposta a midazolam (substância ativa), e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dose de midazolam (substância ativa) para pacientes com epilepsia.

Estudos de interações com maleato de midazolam comprimidos:

Inibidores do CYP3A4

Azitromicina:

A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa).

É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de midazolam (substância ativa) seja clinicamente significativo.

Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de midazolam (substância ativa).

Terbinafina:

A administração concomitante de midazolam (substância ativa) e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam (substância ativa).

Fármacos que inibem o CYP3A

Classificação dos inibidores de CYP3A

Inibidores do CYP3A podem ser classificados de acordo com a potência de seus efeitos inibitórios e importância das modificações clínicas quando administrados concomitantemente com midazolam oral:

Inibidores muito potentes:

Aumentam em >10 vezes a área sob a curva de midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir.

A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com inibidores muito potentes do CYP3A é contraindicada.

Inibidores potentes:

Aumentam de 5 a 10 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: altas doses de claritromicina, inibidores de tirosina quinase (como idelalisibe) e os inibidores da protease do VHC, boceprevir e telaprevir.

A combinação de midazolam administrado por via oral concomitantemente com boceprevir e telaprevir é contraindicada.

Saquinavir:

A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam (substância ativa) após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de midazolam (substância ativa) em mais de duas vezes.

O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%.

O aumento das concentrações plasmáticas de midazolam (substância ativa) durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50%.

Inibidores moderados:

Aumentam de 2 a 5 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa).

Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: fluconazol, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casopitanto), tabimorelina, posaconazol.

Pacientes que estejam recebendo midazolam com inibidores potentes ou moderados de CYP3A requerem avaliação cautelosa, pois os efeitos colaterais de midazolam (substância ativa) podem ser potencializados.

A dose usual de midazolam (substância ativa) deve ser reduzida em, no mínimo, 50% durante tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem, e em 50% a 75% quando utilizado com eritromicina.

Inibidores fracos:

Aumentam de 1,25 a < 2 vezes a área sob a curva do midazolam (substância ativa)

Os seguintes medicamentos e ervas são classificados nesta categoria: fentanilroxitromicinacimetidinaranitidinafluvoxaminabicalutamida, propiverina, everolimus, ciclosporinasimeprevir, suco de toranja (grapefruit), Equinacea purpurea, berberina bem como contida em Hydrastis canadensis (Goldenseal).

Administração concomitante de midazolam e inibidores fracos de CYP3A usualmente não leva a uma mudança relevante no efeito clínico do midazolam (substância ativa).

Indutores do CYP3A4

Pacientes recebendo combinação de midazolam com indutores do CYP3A podem necessitar de doses maiores de midazolam (substância ativa), em particular quando administrado com indutores potentes do CYP3A.

Os indutores potentes do CYP3A (diminuição ≥80% da área sob a curva) incluem, por exemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enzalutamida e mitotano com efeito indutor de CYP3A de longa duração, enquanto os indutores moderados (diminuição de 50-80% da área sob a curva) inclui erva de São João, e indutores fracos (diminuição de 20-50% da área sob a curva) incluem efavirenz, clobazam, ticagrelor, vemurafenibe, quercetin e Panax ginseng.

Carbamazepina e fenitoína:

Em pacientes com epilepsia em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam (substância ativa) foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes.

Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam (substância ativa) são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína.

Rifampicina:

A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%.

Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com midazolam em monoterapia.

Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam (substância ativa) e rifampicina.

Portanto, para pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam (substância ativa) para produzir sedação suficiente.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico.

Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativae depressão cardiorespiratória podem também ocorrer quando o midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool.

Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (substância ativa).

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de midazolam (substância ativa). De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de midazolam (substância ativa).

Precauções do Maleato de Midazolam

Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.

Não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podem facilitar impulso suicida em pacientes em condições específicas de saúde.

As informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.

Critérios de alta

Após a administração de maleato de midazolam (substância ativa), os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento, apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente.

Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.

Tolerância

Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação, após uso repetido por algumas semanas, com as formas orais.

Dependência

Deve-se lembrar que o uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psicológica a eles.

O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool ou drogas

Sintomas de abstinência

Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência.

Esses sintomas podem consistir em cefaleiadiarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade.

Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contato físico, alucinações e convulsões.

Insônia rebote

Na administração do maleato de midazolam (substância ativa), deve-se considerar que a insônia rebote, uma síndrome transitória em que sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepínico ou agentes similares reincidem de forma aumentada, pode ocorrer na interrupção do tratamento hipnótico e pode ser acompanhada de outras reações, incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietação.

Como o risco de fenômenos de abstinência ou rebote é maior após descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se redução gradual da dose.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas.

Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente.

Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída.

. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento.

Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.

Amnésia

Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientes ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção.

A amnésia anterógrada também pode causar amnésia anterógrada, que ocorre mais frequentemente dentro dasprimeiras horas após a ingestão do medicamento.

A condição ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto e, portanto, para reduzir o risco, os pacientes devem se ssegurar de que poderão ter um período ininterrupto de sono de sete a oito horas.

Reações paradoxais

Na administração de maleato de midazolam comprimidos, deve-se considerar que podem ocorrer efeitos paradoxais e psiquiátricos, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade e, mais raramente, delírios, raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos adversos relacionados ao comportamento quando se utilizam benzodiazepínicos ou agentes similares.

Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.

Alterações na eliminação de midazolam (substância ativa)

A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de midazolam (substância ativa).

A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática e com baixo débito cardíaco.

Pacientes idosos e pediátricos

Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco de morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças.

Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com maleato de midazolam incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão.

Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.

Pacientes com insuficiência renal

Existe uma maior probabilidade de reações adversas em pacientes com doença renal grave.

Pacientes com insuficiência hepática

A insuficiência hepática reduz o clearance de midazolam I.V. com um aumento subsequente da meiavida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados.

A dose necessária de midazolam pode ter de ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.

Grupos específicos de pacientes

Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória

Uso concomitante de álcool/depressores do SNC

O uso concomitante de maleato de midazolam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado.

O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de maleato de midazolam (substância ativa), podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.

Histórico médico de abuso de álcool e de drogas

Este medicamento deve ser evitado por pacientes com histórico médico de abuso de álcool e de drogas.

Outros

Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar maleato de midazolam (substância ativa) a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular preexistente.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.

Antes de usar maleato de midazolam o paciente deve ser alertado para não dirigir veículos ou operar máquinas até sua recuperação completa.

O médico deve decidir quando essas atividades poderão ser retomadas.

Se a duração do sono for insuficiente ou se bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados suficientes sobre midazolam para avaliar sua segurança durante a gravidez. Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez a não ser que não exista alternativa mais segura.

Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez.

Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez.

A administração de maleato de midazolam no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos.

Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.

Uma vez que o midazolam passa para o leite materno, este medicamento não deve ser administrado às mães que estejam amamentando.

Até o momento, não há informações de que este medicamento possa causar doping.

Ação do Maleato de Midazolam

Resultados da eficácia

Para o tratamento de insônia, a dose de midazolam (substância ativa) eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar.

A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg.

Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de midazolam é eficaz e segura para o tratamento de insônia.

Midazolam (substância ativa) é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular.

Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.

Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, midazolam (substância ativa) é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos.

Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, midazolam (substância ativa) é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25 mg/kg).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O midazolam (substância ativa), o ingrediente ativo deste medicamento, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas.

A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.

O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção.

A ação farmacológica de midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração.

Por causa da sua baixa toxicidade, midazolam possui amplo índice terapêutico.

O maleato de midazolam (substância ativa) provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade.

Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular.

Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção

O midazolam (substância ativa) é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora.

Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do midazolam.

Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%.

A farmacocinética de midazolam é linear com doses orais entre 7,5 e 15 mg.

Distribuição

Após administração oral, a distribuição tecidual de midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada de uma a duas horas após a administração.

O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Existe uma passagem lenta e insignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano.

Em humanos, foi demonstrado que midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.

Metabolismo

O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada.

O midazolam (substância ativa) é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.

O α-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina como α-hidroximidazolam glucuroconjugado.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas do α-hidroximidazolam correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original.

Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30% a 60%.

A meia-vida de eliminação do metabólito é uma hora mais curta.

O α-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam (substância ativa) oral.

Eliminação

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas.

clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média.

Quando administrado por via oral, em dose única diária, midazolam não se acumula.

A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em idosos:

Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do midazolam (substância ativa) foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino.

A depuração total de midazolam (substância ativa) foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.

Farmacocinética em pacientes obesos:

A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas).

O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática:

clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meiavida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios

Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal:

A a farmacocinética do midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave.

O principal metabólito de midazolam, ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroximidazolam glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação.

O midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.

Farmacocinética em pacientes críticos - em mal estado geral:

A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca:

A meia-vida de eliminação de midazolam (substância ativa) é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

Interação Alimentícia do Maleato de Midazolam

Etanol:

Deve-se evitar o uso concomitante com álcool.

O efeito sedativo pode ser aumentado quando maleato de midazolam comprimidos for utilizado em associação ao álcool.

Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.



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