diovan amlo fix


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  •      Princípio Ativo: VALSARTANA;BESILATO DE ANLODIPINO...
  •      Fabricante: NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
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  •      EAN:  7896261012608
     
    PMC: 139.35
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  •     FARMA 22
  •      DIOVAN AMLO FIX
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  •      Princípio Ativo: VALSARTANA;BESILATO DE ANLODIPINO...
  •      Fabricante: NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
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  •      EAN:  7896261012486
     
    PMC: 118.05
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  •     FARMA DELIVERY
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  •      EAN:  7896261012448
     
    PMC: 118.05
  •      R$ 97.71
     
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  •      EAN:  7896261012486
     
    PMC: 118.05
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  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896261012561
     
    PMC: 118.05
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  •     DROGARIA PRIMUS
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  •      EAN:  7896261012561
     
    PMC: 118.05
  •      R$ 100.71
     
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  •      EAN:  7896261012486
     
    PMC: 118.05
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  •      EAN:  7896261012608
     
    PMC: 139.35
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  •     AGILLE MEDICAMENTOS
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  •      EAN:  7896261012486
     
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  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7896261012523
     
    PMC: 139.35
  •      R$ 115.35
     
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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


VALSARTANA;BESILATO DE ANLODIPINO


Para que serve o Valsartana + Besilato de Anlodipino

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Contraindicação do Valsartana + Besilato de Anlodipino

  • Hipersensibilidade conhecida ao anlodipino, valsartana ou a qualquer excipiente;
  • Gravidez;
  • Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetestipo 2.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Valsartana + Besilato de Anlodipino

Administrar por via oral.

Tanto o anlodipino quanto a valsartana podem ser tomados com ou sem alimentos. É recomendado administrar o valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) com um pouco de água.

Um paciente cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com monoterapia pode passar à terapia combinada com valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa). A dose recomendada é de um comprimido por dia (80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino). Pode-se considerar, quando clinicamente apropriado, a alteração direta da monoterapia para a combinação com dose fixa.

Por conveniência, pacientes recebendo valsartana e anlodipino em comprimidos separados podem ter o tratamento substituído por valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa), que contém as mesmas doses dos componentes.

Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) pode ser utilizado como terapia inicial em pacientes que são propensos a necessidade de vários medicamentos para atingir as metas de pressão arterial. A escolha de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) como tratamento inicial para hipertensão deve ser baseada em uma avaliação dos potenciais riscos e benefícios.

Para o tratamento inicial, a dose inicial habitual é valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) 80/5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de um comprimido de 320/10 mg, uma vez ao dia conforme necessário para controlar a pressão arterial. Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) não é recomendado como tratamento inicial em pacientes com depleção do volume intravascular.

A dose máxima recomendada é de 320 mg de valsartana/10 mg de anlodipino.

Posologia para população especial

Comprometimento renal

Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

Comprometimento hepático

Devido ao anlodipino e a valsartana, deve-se ter cautela quando da administração de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) contém 5 mg de anlodipino.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) não é recomendado a pacientes com idade inferior a 18 anos devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta população.

Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Como ambos os componentes da combinação são igualmente tolerados quando administrados, em doses similares, em idosos (com 65 anos ou mais) ou pacientes jovens, não é necessário ajustar a dose inicial. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) contém 5 mg de anlodipino.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações Adversas do Valsartana + Besilato de Anlodipino

A segurança do valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5.175 pacientes, 2.613 desses receberam valsartana em combinação com anlodipino.

As reações adversas ao medicamento ou experiências adversas (Tabela 1) estão listadas conforme a frequência, a mais frequente primeiro, usando a seguinte convenção:

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100, < 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
  • Muito rara (< 1/10.000).

Incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 – Reações adversas com Valsartana + Anlodipino

Infecções e infestações

Comum

Nasofaringite, gripe

Distúrbios do sistema imunológico

Rara

Hipersensibilidade

Distúrbios oculares

Rara

Distúrbio visual

Distúrbios psiquiátricos

Rara

Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Cefaleia

Incomum

Tontura, sonolência, tontura postural, parestesia

Distúrbios dos ouvidos e labirinto
Incomum

Vertigem

Rara

Zumbido

Distúrbios cardíacos

Incomum

Taquicardia, palpitações

Rara

Síncope

Distúrbios vasculares

Incomum

Hipotensão ortostática

Rara

Hipotensão

Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios

Incomum

Tosse, dor faringolaríngea

Distúrbios gastrintestinais

Incomum

Diarreia, náusea, dor abdominal, constipação, boca seca

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Incomum

Erupção cutânea, eritema

Rara

Hiperidrose, exantema, prurido

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Incomum

Edema das articulações, dor nas costas, artralgia

Rara

Espasmos musculares, sensação de peso

Distúrbios renais e urinários

Rara

Polaciúria, poliúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Rara

Disfunção erétil

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum

Edema, edema depressível, edema de face, edema periférico, fadiga, rubor, astenia, ondas de calor

Informações adicionais da combinação

Em estudos clínicos duplo-cegos, ativo ou placebo controlados finalizados, a incidência de edema periférico foi estatisticamente menor em pacientes tratados com a combinação (5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino em monoterapia (9%).

Avaliação laboratorial

Poucos pacientes com hipertensão tratados com valsartana/anlodipino apresentaram alterações significativas nos resultados de testes laboratoriais quando comparados com o período basal. Houve uma incidência levemente maior, principalmente, na ureia sérica nos grupos tratados com valsartana/anlodipino (5,5%) e valsartana em monoterapia (5,5%) quando comparados com o grupo placebo (4,5%).

Informações adicionais dos componentes individuais

Reações adversas, relatadas anteriormente, com um dos componentes individuais podem ocorrer com Valsartana + Anlodipino mesmo que não tenham sido observadas em estudos clínicos.

Anlodipino

Outras reações adversas adicionais relatadas com anlodipino em monoterapia, desconsiderando-se a associação causal com o medicamento, são apresentadas na Tabela 2.

Devido aos estudos clínicos do anlodipino que foram conduzidos sob uma grande variedade de condições, variações de experiências adversas observadas nos estudos clínicos com o fármaco não podem ser diretamente comparadas com as variações nos estudos clínicos de outros fármacos e não pode refletir as variações observadas na prática.

Tabela 2 – Experiências adversas na monoterapia com anlodipino

Distúrbios oculares

Incomum

Diplopia

Distúrbios no sangue e sistema linfático

Muito raro

Trombocitopenia, leucopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raro

Reações alérgicas

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito raro

Hiperglicemia

Distúrbios psiquiátricos

Incomum

Insônia, alterações de humor

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum

Tremor, hipoestesia, disgeusia

Muito raro

Neuropatia periférica, hipertonia

Distúrbios cardíacos

Muito raro

Arritmia, bradicardia, fibrilação atrial, taquicardia ventricular, infarto do miocárdio

Distúrbios vasculares

Muito raro

Vasculite 

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Incomum

Dispneia, rinite 

Distúrbios gastrointestinais

Incomum

Vômito, dispepsia
Muito raro

Pancreatitegastrite, hiperplasia gengival

Distúrbios hepatobiliares

Muito raro

Hepatite, icterícia 

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Incomum

Alopecia, púrpura, descoloração da pele, fotossensibilidade

Muito raro

Angioedema, urticária, eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson

Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético

Incomum

Mialgia 

Distúrbios urinários e renais

Incomum

Desordens de micção e noctúria 

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Incomum

Ginecomastia

Distúrbios gerais e do local de aplicação

Incomum

Dor, mal estar, dor no peito

Laboratoriais

Incomum

Diminuição de peso, aumento de peso

Muito raro

Aumento das enzimas hepáticas (mais comumente colestase)

Valsartana

Outras reações adversas foram relatadas nos estudos clínicos, na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais na indicação de hipertensão estão apresentados na Tabela 3 de acordo com a classe de sistemas de órgãos. Para todas as reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais, não foi possível aplicar qualquer frequência e, portanto, elas são mencionadas como frequência desconhecida.

Tabela 3 - Reações adversas na monoterapia com valsartana

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Frequência desconhecida

Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, neutropenia e trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Frequência desconhecida

Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Frequência desconhecida

Potássio aumentado no sangue

Distúrbios vasculares

Frequência desconhecida

Vasculite

Distúrbios hepatobiliares

Frequência desconhecida

Teste da função hepática anormal, incluindo aumento da bilirrubina no sangue

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Frequência desconhecida

Angioedema, dermatitebolhosa

Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético

Frequência desconhecida

Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Frequência desconhecida

Insuficiência e comprometimento renal, creatinina aumentada no sangue

Os seguintes eventos também têm sido observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos independente de uma relação causal associada com o medicamento em estudo: insônia, diminuição da libido, faringite, rinite, sinusite, infecções do trato respiratório superior e infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Valsartana + Besilato de Anlodipino

Anlodipino

Sinvastatina:

A coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição da sinvastatina comparada com a sinvastatina sozinha. É recomendada uma dose limite de 20 mg de sinvastatina por dia em pacientes com anlodipino.

Inibidores da CYP3A4:

a coadministração de uma dose de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em idosos hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes a exposição sistêmica de anlodipino. Entretanto, os inibidores fortes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazolitraconazol e ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino para uma extensão maior que diltiazem. Cautela deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.

Indutores da CYP3A4:

não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Os pacientes devem ser monitorados adequadamente para os efeitos clínicos quando o anlodipino é coadministrado com indutores da CYP3A4.

Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerinas sublinguais, digoxinavarfarinaatorvastatinasildenafilmaalox (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, antibióticos e medicamentos hipoglicemiantes orais.

Valsartana

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno:

o uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com à monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) e outros inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio:

O uso concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos ou substâncias que podem elevar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer cautela e o monitoramento frequente dos níveis de potássio.

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores COX-2):

Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção do volume (incluindo aqueles em uso de diuréticos), ou com comprometimento da função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal.

Assim, a monitoração da função renal é recomendada quando iniciar ou modificar o tratamento com valsartana em pacientes que estejam tomando AINEs concomitantemente.

Lítio:

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com Diovan AmloTM Fix.

Transportadores:

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é substrato do transportador hepático de captação OATP1B1 e do transportador hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador de captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Na monoterapia com valsartana, nenhuma interação de importância clínica foi encontrada com os seguintes fármacos: cimetidinavarfarinafurosemidadigoxinaatenololindometacinahidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.

Precauções do Valsartana + Besilato de Anlodipino

Pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia

Em estudos placebos-controlados foi observada hipotensão excessiva em 0,4% dos pacientes com hipertensão não-complicada tratados com valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa). Em pacientes com um sistema renina-angiotensina ativado (como pacientes com depleção de sal e/ou volume recebendo altas doses de diuréticos), que estão recebendo antagonistas do receptor de angiotensina pode ocorrer hipotensão sintomática. É recomendada a correção dessa condição antes da administração de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) ou a supervisão médica antes do início do tratamento.

Se ocorrer hipotensão com valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa), o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve-se administrar infusão intravenosa de solução fisiológica. Pode-se continuar o tratamento, uma vez que a pressão arterial tenha sido estabilizada.

Hipercalemia

Deve-se ter cautela e monitorar os níveis de potássio quando do uso concomitante de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio, ou outros medicamentos e substâncias que possam elevar os níveis de potássio (heparina, etc.).

Pacientes com estenose da artéria renal

Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) deve ser usado com cautela para tratar hipertensão em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, estenose em rim único, visto que os níveis de ureia no sangue e creatinina sérica podem aumentar nestes pacientes.

Pacientes com comprometimento renal

Não há dados disponíveis para casos graves (depuração de creatinina < 10 mL/min) e, portanto, deve-se ter cautela. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a moderado.

O uso de BRAs – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com comprometimento renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com transplante renal

Não há experiências, até o momento, do uso seguro de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) em pacientes que tenham recebido transplante renal recentemente.

Pacientes com comprometimento hepático

A valsartana é eliminada, na sua maior parte, via bile enquanto o anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado. Deve-se ter cautela ao administrar valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos.

Angioedema

Tem sido reportado em pacientes tratados com valsartana, angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, causando obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA. Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Em geral os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave (classes funcionais III-IV da Associação do Coração de NovaYork (NYHA)).

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema angiotensina-renina-aldosterona (por exemplo: pacientes com insuficiência cardíaca congestiva), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas dos receptores de angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva, e em casos raros com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

Piora da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de anlodipino, particularmente em pacientes com doença obstrutiva da artéria coronariana grave.

Pacientes com estenose da valva mitral ou aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Assim como outros vasodilatadores, especial cuidado é necessário quando anlodipino é usado em pacientes que sofrem de estenose mitral ou aórtica, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado. Deve-se levar em consideração, quando se dirigir veículos ou operar máquinas, que podem ocorrer tonturas ocasionais ou cansaço.

Gravidez

Assim como qualquer fármaco que tenha ação direta no sistema SRAA, valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) não deve ser utilizado durante a gravidez ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atua no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial para engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez. Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas da angiotensina II, não se pode excluir o risco ao feto. A administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (uma classe específica de fármacos que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona, SRAA) a mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez, mostrou causar danos e morte ao feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Foram reportados abortos espontâneos, oligo-hidrâmnios e disfunções renais neonatais quando mulheres grávidas tomam valsartana inadvertidamente. Se a gravidez for detectada durante o tratamento, deve-se descontinuar o valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) assim que possível.

Lactação

Não é conhecido se a valsartana e/ou o anlodipino são excretados no leite materno. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, não é aconselhável que mulheres que estejam amamentando utilizem o valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa).

Fertilidade

Não há informação dos efeitos do anlodipino ou da valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não mostraram qualquer efeito do anlodipino ou da valsartana na fertilidade.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Ação do Valsartana + Besilato de Anlodipino

Resultados de eficácia

Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam valsartana + besilato de anlodipino uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebos controlados.

O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos clínicos placebos-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg), valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de 157/99 mmHg), valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) em doses de 160/10 mg e 320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino.

160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram apenas com valsartana 160 mg.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino.

160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram apenas com anlodipino 10 mg.

Valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg em um estudo controlado. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a 32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a combinação inicial da terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) foi mantido por mais de um ano. A interrupção abrupta de valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial.

Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edemainaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

Idade, sexo e raça não influenciam na resposta ao valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da di-hidropiridina (anlodipino).

Código ATC: C09DB01.

O valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial: o anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a valsartana, da classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.

Anlodipino

O anlodipino, componente do valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa), inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina e não di-hidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do movimento extravascular de íons cálcio para dentro dessas células, através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na frequência cardíaca.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da resistência vascular renal e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria. Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada por angiografia.

Valsartana

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito clínico adverso.

A valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA classes II – IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. A valsartana também demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo seguida de infarto do miocárdio.

Farmacocinética

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Anlodipino

Absorção:

Após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição:

O volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que, aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas.

Biotransformação:

O anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos inativos.

Eliminação:

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Valsartana

Absorção:

Após a administração oral de valsartana monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 – 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida pelo AUC) à valsartana a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%, embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na AUC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição:

O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação:

A valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da AUC da valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação:

A valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2α < 1 h e t1/2β aproximadamente 9 h). A valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13%) principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.

Valsartana/anlodipino

Após a administração oral de Valsartana + Anlodipino, os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos em 3 e 6 – 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de Valsartana + Anlodipino são equivalentes à biodisponibilidade da valsartana e anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Populações especiais

Pacientes pediátricos:

Não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientes geriátricos:

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes idosos e jovens. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na AUC e meia-vida de eliminação.

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal:

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela AUC) à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com comprometimento renal de leve a moderado podem, então, receber a dose inicial usual.

Pacientes com comprometimento hepático:

Pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do anlodipino resultando num aumento na AUC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a moderada, a exposição (medida pelos valores de AUC) à valsartana é duas vezes àquela encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças hepáticas.

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana/anlodipino

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínica conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos.

Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal relacionadas à valsartana/anlodipino foram observadas em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso tenham sido observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com valsartana + besilato de anlodipino (substância ativa) não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade maternal significativa) foram notados com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino. Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carciogenicidade e potencial reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Anlodipino

Os dados de segurança para o anlodipino foram estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-clínicos. Não foram observados achados nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m2, baseada em pacientes com peso de 50 kg).

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo:

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basófila nos machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de nitrogênio na ureia e creatinina.

Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensãoprolongada, particularmente em macacos saguis.

Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhum relevância.

Toxicidade reprodutiva:

A valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (Segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal (Segmento III), a prole das ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a lactação mostraram uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento.

Mutagenicidade:

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene ou cromossomo quando investigada em vários padrões in vitro in vivo.

Carcinogenicidade:

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Interação Alimentícia do Valsartana + Besilato de Anlodipino

Suco de toranja

A exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.



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