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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


DANTROLENO SÓDICO


Para que serve o Dantroleno Sódico

É indicado juntamente com medidas de suporte apropriado, para o monitoramento do hipermetabolismo fulminante do músculo-esquelético característico da crise de hipertermia maligna em pacientes de todas as idades.

Dantroleno Sódico (substância ativa) é Intravenoso é também indicado no pré-cirúrgico e às vezes no pós-cirúrgico, para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna em pacientes julgados susceptàveis ä hipertermia maligna.

Contraindicação do Dantroleno Sódico

Em caso de hipersensibilidade (alergia) ao Dantroleno Sódico (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes que estão amamentando.

Gravidez

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Dantroleno Sódico

Assim que a reação de hipertermia maligna seja constatada, todos os agentes anestésicos devem ser descontinuados; recomenda-se a administração de 100% de oxigênio.

Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso deve ser administrado de forma contínua até que os sintomas cessem. A dose efetiva para reverter à crise é diretamente dependente do grau de susceptibilidade do paciente à hipertermia maligna, a quantidade e o tempo decorrido de exposição ao agente desencadeante e o tempo decorrido entre o estabelecimento da crise e o início do tratamento.

Dose Pediátrica

Os experimentos indicam que a dose de Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso para os pacientes pediátricos é a mesma que a dos adultos.

Pré-Cirúrgico

Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso pode ser administrado pré-cirurgicamente a pacientes considerados susceptíveis à hipertermia maligna, como parte do monitoramento total do paciente, para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna.

Na aplicação da forma parenteral deve-se evitar o extravasamento da solução nos tecidos circundantes, pelo fato do pH ser elevado.

Reconstituição do Pó Liófilo

Cada frasco-ampola de Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso deve ser reconstituído pela adição de 60 mL de água para injetáveis, sem conservante, estéril e apirógena, e o frasco-ampola deve ser agitado até que a solução esteja límpida.

Soluções injetáveis de glicose 5%, cloreto de sódio 0,9% e outras soluções ácidas não são compatíveis com o Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso e não devem ser usadas.

O conteúdo do frasco-ampola deve ser protegido da luz direta e ser usado em até 6 horas após a reconstituição. As soluções reconstituídas devem ser mantidas em temperatura ambiente, entre 15ºC e 30ºC.

As soluções reconstituídas de Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso não devem ser transferidas, nas infusões profiláticas, para frascos parenterais de grande volume de vidro, devido à possibilidade de formação de precipitado quando em contato com o vidro.

Para a infusão profilática, o número necessário de frascos-ampola de Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso deve ser reconstituído como acima indicado. O conteúdo dos frascos-ampola é então transferido para bolsa plástica intravenosa estéril. A infusão preparada deve ser examinada quanto à presença de turbidez e/ou precipitação, antes da dispensação e administração, não a utilizando caso haja a confirmação. Pelo fato de a estabilidade da solução ser de apenas 6 horas, recomenda-se que a infusão seja preparada imediatamente antes da administração.

Posologia

Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso

A dose profilática recomendada de Dantroleno Sódico (substância ativa) é de 2,5 mg/kg, começando aproximadamente 1-¼ horas antes da anestesia marcada e infusa por aproximadamente 1 hora. Esta dose deve prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna, contanto que as precauções habituais, como evitar os agentes desencadeantes de hipertermia maligna, sejam observadas. Durante a anestesia e a cirurgia pode haver indicação adicional de Dantroleno Sódico (substância ativa) devido ao aparecimento de sinais clínicos e/ou gasosos no sangue, de hipertermia maligna, ou devido à cirurgia prolongada. As doses adicionais devem ser individualizadas.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso pode ser usado pós-cirurgicamente para prevenir ou atenuar a recorrência de sinais de hipertermia maligna. A dose IV de Dantroleno Sódico (substância ativa), no período pós-cirúrgico, deve ser individualizada, começando-se com 1 mg/kg ou mais, de acordo com a situação clínica.

Pacientes idosos

Não existem dados para avaliar as diferenças na dose-resposta do uso de Dantroleno Sódico (substância ativa) em pacientes idosos.

Recomenda-se cautela na titulação e monitoramento do paciente.

Reações Adversas do Dantroleno Sódico

Têm sido observadas ocasionalmente mortes após a crise de hipertermia maligna, mesmo quando os pacientes são tratados com Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso; o námero de incidência não é estabelecido (as taxas de mortalidade por hipertermia maligna com pré-dantroleno foram de aproximadamente 50%). A maior parte dessas mortes ocorreu pelo reconhecimento e tratamento tardios, dosagem inadequada, ausãncia de terapia de suporte, doenças intercorrentes e/ou desenvolvimento de complicações tais como nefrites ou coagulopatia intravascular disseminada.

Em alguns casos não há dados suficientes para excluir completamente a falha terapêutica do dantroleno. Existem raros relatos de fatalidade nas crises de hipertermia maligna, mesmo com a resposta inicial satisfatória ao dantroleno intravenoso, que envolve pacientes que não podem estar desprovidos de Dantroleno Sódico (substância ativa) após o tratamento inicial.

As reações adversas que se seguem, estão agrupadas em ordem de gravidade

É raro o desenvolvimento de edema pulmonar durante o tratamento de crise de hipertermia maligna, no qual o volume de diluente e manitol necessários para liberar o Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso, possivelmente tenham contribuído.

Há casos de tromboflebite seguidos da administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso, mas os números atuais não estão disponíveis.

Há casos raros de urticária e eritema possivelmente associados ó administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) Intravenoso.

Houve um caso de anafilaxia.

A administração intravenosa de Dantroleno Sódico (substância ativa) está associada á perda de força de prensão e fraqueza nas pernas, sonolência e vertigens.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Dantroleno Sódico

Enquanto uma interação definitiva do fármaco com estrogênios não está definitivamente estabelecida, deve-se ter precaução quando os dois fármacos forem administrados conjuntamente. A hepatotoxicidade ocorreu mais frequentemente em mulheres com mais de 35 anos de idade recebendo estrogênios concomitantemente.

Existem raros relatos de depressão do miocárdio e hipercalemia em pacientes tratados simultaneamente com verapamil (bloqueador de canais de cálcio) e Dantroleno Sódico (substância ativa).

A combinação de doses terapêuticas de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) em suíno anestesiado com halotano/α-cloralose, resultou em fibrilação ventricular e colapso cardiovascular em associação com hiperpotassemia aumentada. Até que a relevância desses dados para humanos seja estabelecida, a combinação de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) não é recomendada durante o monitoramento da hipertermia maligna.

Administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) pode potencializar os efeitos dos relaxantes musculares não-despolarizantes, como vecurênio.

Precauções do Dantroleno Sódico

Durante o tratamento com o Dantroleno Sódico (substância ativa) não deve ser feito o uso de bebidas alcoólicas ou outros depressores do sistema nervoso central.

No caso de aparecimento de sonolência, vertigem ou sensação de vertigem, alterações da visão ou debilidade muscular, seu médico deve ser avisado imediatamente. Nesses casos evitar dirigir veículos ou operar máquinas potencialmente perigosas.

O médico deve ser avisado se a paciente estiver grávida ou se ocorrer gravidez durante o tratamento. Não se recomenda o uso do produto por pacientes que estejam amamentando. Também deve ser avisado se houver outros problemas médicos como enfisema, asmabronquite ou outra doença pulmonar crônica; doença cardíaca ou hepática, ou história da mesma.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com função pulmonar diminuída, especialmente aqueles com doença pulmonar obstrutiva e nos pacientes com função cardíaca gravemente diminuída, devido à doença do miocárdio. Também deve ser usado com precaução nos pacientes com histórias de hepatopatias ou qualquer disfunção hepática.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) altera as habilidades mentais e físicas como operar máquinas e dirigir automóveis. Deve-se ter precaução também quando é administrado concomitantemente com agentes tranquilizantes.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) provoca reações de fotossensibilidade

Os pacientes devem ser prevenidos para que não se exponham ao sol durante o tratamento.

É importante reconhecer que podem ocorrer durante a terapia desordens hepáticas, podendo ser fatal e não fatal, do tipo idiossincrático ou hipersensível.

No início da terapia com Dantroleno Sódico (substância ativa) é aconselhável fazer estudos da função hepática (SGOT, SGPT, fosfatase alcalina, bilirrubina total) para a linha de base ou para estabelecer se há presença de hepatopatias. Se as anormalidades hepáticas da linha de base forem confirmadas, fica claro que o potencial hepatotóxico do Dantroleno Sódico (substância ativa) pode aumentar, embora o potencial não tenha sido ainda estabelecido.

Os estudos da função hepática devem ser realizados a intervalos apropriados durante a terapia com Dantroleno Sódico (substância ativa). Se tais estudos revelam valores anormais, a terapia deve ser interrompida. Apenas quando os benefícios do fármaco forem de maior importância é que a terapia deve ser reinstituída. Alguns pacientes revelaram retorno aos valores laboratoriais normais na continuação da terapia, enquanto que outros não. Se os sintomas compatíveis com a hepatite, acompanhados de anormalidades nos testes da função hepática, ou icterícia aparecerem, a terapia deve ser suspensa. Se esses sintomas foram causados por Dantroleno Sódico (substância ativa), eles tendem à reversão quando a administração é descontinuada.

A terapia foi reinstituída em alguns pacientes que desenvolveram evidências de dano hepatocelular clínico e/ou laboratorial. Se tal reinstituição é feita, deve ser apenas em pacientes que realmente necessitem de Dantroleno Sódico (substância ativa) e somente depois que as anormalidades e os sintomas laboratoriais prévios tenham sido esclarecidos. O paciente deve ser hospitalizado e o fármaco reiniciado em doses muito pequenas e aumentadas gradualmente.

O monitoramento laboratorial deve ser frequente e o fármaco deve ser imediatamente suspensa se ocorrer qualquer reincidência de hepatopatia. Alguns pacientes reagiram com sinais estranhos de hepatopatia com a administração de doses variadas, enquanto outros não. Dantroleno Sódico (substância ativa) deve ser usado com particular precaução em mulheres e em pacientes com mais de 35 anos de idade, visto que parece ser maior a relação fármaco-indução, potencialmente fatal, de doença hepatocelular nesses grupos.

Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da Fertilidade

A segurança de Dantroleno Sódico (substância ativa) a longo prazo em humanos não foi estabelecida. Estudos crônicos em ratos, cães e macacos em dosagens maiores que 30 mg/kg/dia mostraram aumento ou perda de peso, e sinais de hepatopatia e, possível oclusão da nefropatia, todas as quais foram reversíveis após a interrupção do tratamento. Fêmeas de ratos Sprague-Dawley alimentadas com Dantroleno Sódico (substância ativa) durante 18 meses com níveis de dosagem de 15, 30 e 60 mg/kg/dia mostraram um aumento na incidência de tumores mamários benignos e malignos comparados com controles paralelos e na dosagem mais alta, um também aumento de linfogiomas e angiosarcomas hepáticos.

Esses efeitos não foram vistos em estudos de 2 anos e meio em 344 ratos Sprague-Dawley ou Fischer ou em estudos de dois anos e meio em camundongos da cepa HaM/ICR. A carcinogenicidade em humanos não pode ser completamente excluída, portanto esse possível risco da administração crônica deve ser considerado em relação ao risco-benefício do fármaco para o paciente.

Gravidez

Categoria C.

A segurança de Dantroleno Sódico (substância ativa) para o uso em pacientes que estão grávidas ou que podem engravidar não foi estabelecida. O Dantroleno Sódico (substância ativa) não deve ser administrado às pacientes que estão amamentando.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) deve ser administrado durante a gravidez apenas se a relação risco-benefício no feto for justificada.

Em um estudo não controlado, foram administrados 100 mg/dia de Dantroleno Sódico (substância ativa) oral a pacientes no final da gestação. O Dantroleno Sódico (substância ativa) atravessa rapidamente a placenta, com os níveis materno e fetal aproximadamente iguais, os níveis no recém-nascido caem aproximadamente em 50%/dia, por dois dias, antes de declinar totalmente.

Nenhum efeito adverso respiratório e neuromuscular foi detectado em baixas doses. São necessários mais dados, com doses mais altas, antes que conclusões mais definitivas possam ser feitas.

Uso pediátrico

A segurança de Dantroleno Sódico (substância ativa) a longo prazo em crianças com menos de 5 anos de idade não foi estabelecida. Pela possibilidade que os efeitos adversos podem se tornar aparentes apenas depois de alguns anos, a consideração de risco-benefício para o uso a longo prazo de Dantroleno Sódico (substância ativa) é particularmente importante nos pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Não existem dados para avaliar as diferenças na dose-resposta do uso de Dantroleno Sódico (substância ativa) em pacientes idosos.

Recomenda-se cautela na titulação e monitoramento do paciente.

Visto que o efeito do estado da doença e de outros fármacos nas consequências do Dantroleno Sódico (substância ativa) sobre a fraqueza muscular esquelética, incluindo possível depressão respiratória, não podem ser previstas, os pacientes que recebem Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso, no pré-cirúrgico, devem ter os sinais vitais monitorados.

Se os pacientes são susceptíveis a hipertermia maligna e são tratados com Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso, ou oral, no pré-cirúrgico, a preparação anestésica deve ainda seguir um padrão de regime para a hipertermia maligna, incluindo evitar agentes desencadeantes conhecidos. Deve haver monitoramento para os sinais clínicos e metabólicos da hipertermia maligna para que possa haver atenuação, e se possível, mesmo a sua prevenção. Esses sinais geralmente levam ä administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso adicional.

Deve-se ter o cuidado para o extravasamento de Dantroleno Sódico (substância ativa) nos tecidos circundantes devido ao alto pH da formulação intravenosa.

Quando o manitol é usado para a prevenção ou tratamento de complicações renais da hipertermia tardia, devem ser levados em consideração os 3 g de manitol necessários para dissolver cada 20 mg de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso.

Baseado nos dados de voluntários humanos, é aconselhável dizer aos pacientes que recebem Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso que no pós-cirúrgico, a força de contração é diminuída e ocorre fraqueza dos másculos das pernas, especialmente no descer escadas. Também podem ser observados sintomas como medo da luz. Visto que esses sintomas podem persistir por mais de 48 horas, os pacientes não devem dirigir automóveis ou realizar qualquer atividade perigosa nesse período.

A precaução é também indicada durante as refeições pelo fato que foram observadas dificuldades para mastigar e engolir alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se vocà está fazendo uso de algum outro medicamento.

Néo use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saãde.

Ação do Dantroleno Sódico

Resultados de eficácia

O Dantroleno Sódico (substância ativa) é o único fármaco atualmente disponível para tratamento efetivo e específico no combate à Hipertermia Maligna. Após sua introdução, a taxa de mortalidade de hipertermia maligna diminuiu de 80% em 1960 para menos de 10% nos dias de hoje.

Características Farmacológicas

Na preparação de nervo muscular isolado, o Dantroleno Sódico (substância ativa) produziu relaxamento por afetar a resposta contrátil do músculo esquelético no sàtio acima da junção mioneural, diretamente sobre o próprio másculo. No másculo esquelético, o Dantroleno Sódico (substância ativa) dissocia o engate excitação-contração, provavelmente por interferir na liberação de Ca++ do retàculo sarcoplasmático. Esse efeito parece ser mais pronunciado nas fibras musculares rápidas que nas lentas, mas geralmente afeta ambas. Ocorre um efeito do SNC com tontura, vertigem e fraqueza generalizadas. Embora o Dantroleno Sódico (substância ativa) não pareça afetar diretamente o SNC, a extensão do seu efeito é desconhecida.

A absorção do Dantroleno Sódico (substância ativa) após a administração oral em humanos é incompleta e lenta, mas consistente, e são obtidos nàveis sanguàneos relacionados com a dose. A duração e a intensidade do relaxamento muscular esquelético são observadas em relação ó dose e os níveis sanguíneos. A média da meia-vida biológica de Dantroleno Sódico (substância ativa) nos adultos é 8,7 horas após uma dose de 100 mg. Foram determinadas as vias metabólicas específicas na degradação e eliminação de Dantroleno Sódico (substância ativa) em humanos. Os dados metabólicos são similares em adultos e crianças.

Além do composto base dantroleno, que é encontrado em quantidades mensuráveis no sangue e urina, os metabólitos mais encontrados nos fluidos corporais são os análogos 5-hidróxido e acetamida. Outro metabólito com uma estrutura desconhecida parece ser eliminado posteriormente.

O Dantroleno Sódico (substância ativa) pode também sofrer hidrólise e subsequente oxidação formando o ácido nitrofenilfuroico. Visto que o dantroleno é provavelmente metabolizado por enzimas microssomais hepáticas, o aumento do seu metabolismo por outros fármacos é possível.

Entretanto nem o fenobarbital nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A experiência clínica no monitoramento de hipertermia maligna, revelou que a administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso, combinada com as medidas de suportes indicadas, é efetiva na reversão do processo hipermetabólico da hipertermia maligna.

A administração profilática de dantroleno oral ou intravenoso para a hipertermia maligna, em suínos susceptíveis, atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais da hipertermia maligna de maneira dependente da dose administrada de dantroleno e da intensidade dos estímulos desencadeantes da hipertermia maligna. Experiência clínica limitada com a administração de dantroleno oral em pacientes susceptíveis à hipertermia maligna, quando combinados com a experiência clínica no uso de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso para o tratamento da hipertermia maligna, e dados derivados dos experimentos com o modelo animal citado, sugerem que o dantroleno oral também atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais de hipertermia maligna em humanos, contanto que as práticas correntemente aceitas no monitoramento de tais pacientes sejam seguidas; o dantroleno intravenoso deve também estar disponível para o uso, caso apareçam sinais da hipertermia maligna.

Na síndrome da hipertermia maligna induzida por anestesia, há evidências de pontos para uma anormalidade intrínseca do tecido muscular esquelético. Em humanos afetados, foi observado que agentes desencadeantes, como os anestésicos gerais e agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes, produzem uma variação dentro da célula que resulta em elevação do cálcio mioplasmático. Este cálcio mioplasmático elevado ativa o processo catabólico celular agudo que desencadeia a hipertermia maligna.

Há hipótese que a adição de Dantroleno Sódico (substância ativa) à célula muscular onde se desencadeou a hipertermia maligna restabelece um nível normal de cálcio ionizado no mioplasma. A inibição da liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático por dantroleno restabelece o equilíbrio de cálcio mioplasmático, aumentando a porcentagem de cálcio ligado. Dessa forma, as variações fisiológica, metabólica e bioquímica, associadas com a crise de hipertermia maligna podem ser revertidas ou atenuadas.

Quando o Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso é administrado como indicado, todas as concentrações do sangue permanecem próximas ao nível do estado de equilíbrio por 3 ou mais horas após a infusão estar completa. A experiência clínica mostrou que os sinais vitais antecipados e/ou mudanças gasosas no sangue, características da hipertermia maligna, podem aparecer durante ou após a anestesia e cirurgia a despeito do uso profilático de Dantroleno Sódico (substância ativa) e o seguimento das práticas atualmente aceitas no monitoramento do paciente. Esses sinais são compatíveis com a hipertermia maligna atenuada e respondem à administração de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso. A administração da dose profilática recomendada de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso para voluntários saudáveis não foi associada com variações cardiovasculares clinicamente significativas.

Quantidades significativas de Dantroleno Sódico (substância ativa) estão ligadas às proteínas plasmáticas, a maioria albumina, sendo que esta ligação é rapidamente reversível.

depressão cardiopulmonar não foi observada na síndrome de hipertermia maligna em suínos, após a administração de 7,5 mg/kg de Dantroleno Sódico (substância ativa) intravenoso. Isso é duas vezes a quantidade necessária para maximizar a diminuição da resposta nervosa para uma simples estimulação do nervo supramaximal periférico (95%). Um efeito depressivo, inconsciente, sobre os músculos lisos gastrointestinais, foram observados em altas doses. 



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