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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


MARAVIROQUE


Para que serve o Maraviroque

Maraviroque (substância ativa), em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado.

Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a tratamento.

Tropismo

Na maioria dos casos, a falha no tratamento com Maraviroque (substância ativa) foi associada à detecção de vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em aproximadamente 55% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com Maraviroque (substância ativa) na semana 48 quando comparado aos 9% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo. Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no braço com Maraviroque (substância ativa) e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da sequência do aminoácido e dos dados de filogenética foi determinado que o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do vírus CCR5-trópico para CXCR4-trópico previamente existente.

A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de resposta virológica ao Maraviroque (substância ativa). Além disso, os pacientes que falharam no tratamento com Maraviroque (substância ativa) 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio menor na contagem de células CD4+ do basal (+41 células/mm3) que aqueles pacientes que falharam com vírus CCR5-trópico (+162 células/mm3). O aumento médio na contagem das células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +7 células/mm3.

Contraindicação do Maraviroque

É contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao Maraviroque (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Maraviroque

O tratamento com Maraviroque (substância ativa) deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Maraviroque (substância ativa):

  • O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Maraviroque (substância ativa).
  • O uso de Maraviroque (substância ativa) não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos de fase 2.
  • Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção por HIV, portanto recomenda-se que a terapia com Maraviroque (substância ativa) seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.
  • A segurança e a eficácia de Maraviroque (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes adultos virgens de tratamento.
  • Não há estudos demonstrando o efeito de Maraviroque (substância ativa) na progressão clínica de HIV-1.

Adultos:

Como o Maraviroque (substância ativa) é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.

A dose padrão recomendada de Maraviroque (substância ativa) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados concomitantemente.

Tabela 6 - Posologia Recomendada para Adultos

Medicações Concomitantes

Dose Recomendada de Maraviroque (substância ativa)

Inibidores potentes da CYP3A (com ou sem indutor da CYP3A)

Inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir)

150 mg a cada 12 horas

Delavirdina
Cetoconazol, itraconazol, claritromicina, outros inibidores potente da CYP3A (nefazodona, telitromicina)

Indutores potentes da CYP3A (sem inibidor potente da CYP3A) incluindo

Efavirenz

600 mg a cada 12 horas

Rifampicina
Etravirina
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína

Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, raltegravir, todos ITRNs e enfuvirtida

300 mg a cada 12 horas

Crianças:

A segurança e a eficácia de Maraviroque (substância ativa) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.

Idosos:

Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Maraviroque (substância ativa) a pacientes idosos.

Insuficiência Renal:

É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:

  • Inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir).
  • Delavirdina.
  • Cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina.

Além disso, os pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min devem receber Maraviroque (substância ativa) e um inibidor da CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e os eventos adversos devem ser monitorados.

Maraviroque (substância ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 30mL/min) que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4.

O intervalo de dose de Maraviroque (substância ativa) pode ser modificado em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina [CLcr] < 80 mL/min), incluindo pacientes em estágio final de doença renal requerendo diálise (ESRD) e que estavam recebendo Maraviroque (substância ativa) em combinação com inibidores potentes da CYP3A4 . Estas recomendações de posologia são baseadas nos dados de estudos de insuficiência renal juntamente com o modelo de dados farmacocinéticos em pacientes com diversos graus de insuficiência renal.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes em ESRD (estágio final de doença renal), requerendo diálise, e sem receber um inibidor potente de CYP3A em combinação com Maraviroque (substância ativa). A tabela 7 apresenta os ajustes de dose e/ou intervalo de acordo com as diretrizes.

Tabela 7 - Ajuste e/ou intervalo de dose para pacientes adultos com insuficiência renal progressiva

Intervalo de dose recomendada de Maraviroque (substância ativa)

Clearance de creatinina
< 80 mL/min

Se administrado sem inibidores potentes da CYP3A4 ou se coadministrado com tipranavir/ritonavir

Não é necessário nenhum ajuste do intervalo de dose (Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas)

Se coadministrado com fosamprenavir/ritonavir

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas

Se coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4, p. ex., saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, cetoconazol

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 24 horas

Insuficiência hepática:

Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de Maraviroque (substância ativa), sugerindo que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Maraviroque (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Raça:

Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.

Sexo:

Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.

Dose Omitida:

Caso o paciente esqueça de administrar Maraviroque (substância ativa) no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas do Maraviroque

Maraviroque (substância ativa) foi estudado em 1374 pacientes infectados com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Maraviroque (substância ativa) durante os estudos clínicos de fase III. Isto inclui 426 pacientes experimentados a tratamento e 360 virgens de tratamento que receberam 300 mg a cada 12 horas e mais 414 pacientes experimentados a tratamento e 174 virgens de tratamento que receberam 300 mg a cada 24 horas. O perfil de segurança de Maraviroque (substância ativa) é baseado em 786 pacientes infectados com HIV-1 que receberam 300 mg a cada 12 horas. A avaliação das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois estudos de Fase III em pacientes adultos infectados com HIV-1 CCR5- trópico e experimentados a tratamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) e um estudo em pacientes adultos infectados com HIV-1 CCR5- trópico e virgens de tratamento (MERIT).

As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos pacientes experimentados a tratamento recebendo Maraviroque (substância ativa) a cada 12 horas + TBO (3,5%) comparado com àqueles recebendo TBO isoladamente (3,3%) e foram menores em pacientes virgens de tratamento recebendo Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas quando comparados àqueles recebendo efavirenz.

As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela frequência. Em cada grupo de frequência as reações adversas são apresentadas na sequência decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito Comum (≥1/10), Comum (≥ 1/100 a < 1/10), inComum (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raro (< 1/10.000). As reações adversas e anormalidades laboratoriais apresentadas a seguir não são ajustadas de acordo com a exposição.

Pacientes Experimentados a Tratamento

As tabelas 8 e 9 resumem todos os estudos duplo cego (a cada 12 horas = 551, placebo = 160. Anos de exposição do paciente.) agrupados na fase III dos estudos MOTIVATE 1 e 2.

Tabela 8 - Reações adversas de intensidade leve, moderada ou grave que ocorreram entre os pacientes experimentados a tratamento recebendo 300 mg de Maraviroque (substância ativa) a cada 12 horas + TBO com incidência ≥1%, em maior incidência que pacientes recebendo placebo + TBO isoladamente (estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)

Órgãos e Sistemas

Reações Adversas

Maior Frequência

Distúrbios no metabolismo e nutricionais

Diminuição do peso

Comum

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica, tontura, parestesia, disgeusia, sonolência

Comum

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

Tosse

Comum

Distúrbios gastrointestinais

Dor abdominal, distensão abdominal, constipação, dispepsia

Comum

Distúrbios hepatobiliares

Aumento da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e da gamaglutamiltransferase (GGT)

Comum

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Rash, alopecia

Comum

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo

Espasmo muscular, dor nas costas, dor nas extremidades, aumento da creatinina fosfoquinase sérica

Comum

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Astenia, fadiga

Comum

Alterações laboratoriais nos exames de indivíduos experimentados a tratamento:

Tabela 9 – Anormalidades nos testes laboratoriais clinicamente significativas, de graus 3 ou 4 (critério ACTG) relatados pelos pacientes experimentados a tratamento, recebendo Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas + TBO, com incidência ≥1% e com incidência maior que os pacientes recebendo placebo + TBO (estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)


LSN: Limite Superior da Normalidade.
1 Porcentagem baseada no total de pacientes avaliados para cada parâmetro.

Os estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 foram não-cegos após a visita na semana 48 do último paciente inscrito, e os pacientes elegíveis poderiam, então, mudar para uma fase aberta, fazendo uso de Maraviroque (substância ativa) a cada 12 horas e estendendo até a Semana 96. A fase subsequente, de observação, estendendo-se até 5 anos, foi concluída para avaliar a incidência de segurança a longo prazo/desfechos selecionados (LTS / SE), incluindo a morte, eventos definidores de AIDS, insuficiência hepática, infarto do miocárdio/ isquemia cardíaca, doenças malignas, rabdomiólise e outros eventos infecciosos graves com tratamento com Maraviroque (substância ativa). A incidência destes desfechos selecionados foi consistente com os dados de 96 semanas.

Outras reações adversas clinicamente importantes de intensidade moderada ou grave ocorreram em menos de 1% dos pacientes adultos recebendo Maraviroque (substância ativa) em estudos de Fase IIb/III, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson.

Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas podem aparecer nos pacientes vivendo com HIV e com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral combinada (HAART).

Dados pós-comercialização

Reações adversas muito raras (<0,01%) relatadas:

Reações de hipersensibilidade graves, incluindo rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DREES) e reações cutâneas graves (SJS e TEN); hepatotoxicidade e insuficiência hepática com quadro alérgico.

Em casos raros, foi observado hipotensão postural que pode resultar em síncope.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Maraviroque

O Maraviroque (substância ativa) é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de Maraviroque (substância ativa) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as concentrações de Maraviroque (substância ativa) e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante de Maraviroque (substância ativa) com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de Maraviroque (substância ativa). O ajuste de dose de Maraviroque (substância ativa) é recomendado quando este é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros medicamentos são apresentados a seguir.

Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos humanos demonstraram que Maraviroque (substância ativa) não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O Maraviroque (substância ativa) não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6β-hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in vivo. Apesar da falta de inibição in vitro de CYP2D6, Maraviroque (substância ativa) causou um aumento na variação metabólica da debrisoquina com 600 mg a cada 24 horas, embora não com 300 mg a cada 12 horas. a. Portanto, em alta exposição ao Maraviroque (substância ativa), inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de Maraviroque (substância ativa) em afetar a farmacocinética de medicamentos coadministrados é baixo.

O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do Maraviroque (substância ativa) quando Maraviroque (substância ativa) é administrado sem inibidores do CYP3A. Uma vez que os processos ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a coadministração de Maraviroque (substância ativa) com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do Maraviroque (substância ativa). Além disso, a coadministração de Maraviroque (substância ativa) com a lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de Maraviroque (substância ativa) na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não P450 e clearance renal). O Maraviroque (substância ativa) inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 μM). No entanto, o Maraviroque (substância ativa) não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina in vivo, sugerindo que este não inibe ou induz a atividade da glicoproteína –P.

Tabela 5 - Interações com outros medicamentos e doses recomendadas de Maraviroque (substância ativa)

Medicamentos por classe terapêutica (dose de maraviroque utilizada no estudo)

Efeitos nos níveis do fármaco 

Razão da média geométrica (90% IC) se não determinada de outra forma

Recomendações considerando a coadministração em adultos

Anti-Infectivos

Antirretrovirais

Inibidores de Transcriptase Reserva Análogos de Nucleosídeos (ITRNs)

Lamivudina 150 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Lamivudina AUC12: ⇔ 1,13 (0,98; 1,32)
Lamivudina Cmáx: ⇔ 1,16 (0,88; 1,54)
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12horas1.0
Nenhuma interação significativa verificada/esperada com ITRNs.

 

Tenofovir 300 mg a cada 24 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ⇔ 1,03 (0,98; 1,09)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ⇔ 1,03 (0,90; 1,19)
Concentrações de tenofovir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Zidovudina 300 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Zidovudina AUC12: ⇔ 0,98 (0,79; 1,22)
Zidovudina Cmáx: ⇔ 0,92 (0,68; 1,24)
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Inibidores da Integrase

Elvitegravir/ritonavir 150 mg/100 mg a cada 24 horas
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 2,86 (2,33; 3,51)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 2,15 (1,71; 2,69)
Maraviroque (substância ativa) C12: ↑ 4,23 (3,47; 5,16)
Elvitegravir AUC24: ↔:1,07 (0,96; 1,18)
Elvitegravir Cmáx: ↔ 1,01 (0,89; 1,15)
Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95; 1,26)

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com booster de elvitegravir.

Raltegravir 400 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↓0,86 (0,80; 0,92)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↓0,79 (0,67; 0,94)
Raltegravir AUC12: ↓0,63 (0,44; 0,90)
Raltegravir Cmáx: ↔ 0,67 (0,41; 1,08)
Raltegravir C12: ↓ 0,72 (0,58; 0,90)

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1.
Nenhuma interação clinicamente significativa verificada.

Inibidores de Transcriptase Reserva Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNNs)

Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
(maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12:↓ 0,55 (0,49; 0,62)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↓ 0,49 (0,38; 0,63)
Concentrações de efavirenz não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz na ausência de um inibidor potente da CYP3A. Para combinação de efavirenz + IP, veja as recomendações separadas a seguir.

Etravirina 200 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↓ 0,47 (0,38; 0,58)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↓ 0,40 (0,28; 0,57)
etravirina AUC12: ↔ 1,06 (0,99, 1,14)
etravirina Cmáx: ↔ 1,05 (0,95, 1,17)
etravirina C12: ↔ 1,08 (0,98, 1,19)

Maraviroque (substância ativa) 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com etravirina na ausência de um inibidor potente da CYP3A. Para combinação de etravirina + IP, veja a seguir.

Nevirapina 200 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 24 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↔ comparado com
controles históricos
Maraviroque (substância ativa) Cmáx:  ↑ comparado com controles históricos 
Concentrações de nevirapina não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Delavirdina

Estão disponíveis dados limitados de coadministração com a delavirdina. A delavirdina é um inibidor potente do CYP3A. A análise populacional da farmacocinética nos estudos de fase III sugere a redução da dose de Maraviroque (substância ativa) quando coadministrado com delavirdina proporcionando a exposição apropriada de Maraviroque (substância ativa)

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas 1

Inibidores de Protease (IPs)

Atazanavir 400 mg a cada 24 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: : ↑ 3,57 (3,30; 3,87)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx:  : ↑ 2,09 (1,31; 4,19)
Concentrações de atazanavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com ou sem booster IP; exceto em combinação com tipranavir/ritonavir (ver as recomendações separadas para tipranavir/ritonavir a seguir)

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas não mostrou ter efeito clínico significativo nos níveis de exposição aos IP.

 

Nelfinavir

Estão disponíveis dados limitados de coadministração com o nelfinavir. O nelfinavir é um inibidor potente do CYP3A e espera-se que aumente as concentrações de Maraviroque (substância ativa).

Indinavir

Estão disponíveis dados limitados de coadministração com o indinavir. O indinavir é um inibidor potente da CYP3A.

A análise populacional da farmacocinética nos estudos de fase III sugere a redução da dose de Maraviroque (substância ativa) quando coadministrado com indinavir proporcionando a exposição apropriada de Maraviroque (substância ativa).

Atazanavir/ritonavir 300 mg / 100 mg, a cada 24 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 4,88 (3,28; 6,49)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 2,67 (1,72; 2,55)
Concentrações de atazanavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg a cada 12 horas
(maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 3,95 (3,43; 4,56)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 1,97 (1,66; 2,34) 
Concentrações de lopinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 9,77 (7,87; 12,1)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 4,78 (3,41; 6,71)
Concentrações de saquinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Darunavir/ritonavir 600 mg / 100 mg a cada 12 horas
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 4,05 (2,94; 5,59)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 2,29 (1,46; 3,59)
Concentrações de darunavir /ritonavir foram consistentes com os dados históricos.

Fosamprenavir/ritonavir
700 mg / 100 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

 

Fosamprenavir/ritonavir
1400 mg / 100 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 2,49 (2,19; 2,82)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 1,52 (1,27; 1,82)
Maraviroque (substância ativa) C12: ↑ 4,74 (4,03; 5,57)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 (0,59; 0,71)
Amprenavir Cmáx:↓ 0,66 (0,59; 0,75)
Amprenavir C12: ↓ 0,64 (0,57; 0,73)

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 (0,58; 0,76)
Ritonavir Cmáx: ↓ 0,61 (0,50; 0,73)
Ritonavir C12: ⇔ 0,86 (0,14; 5,28)

Maraviroque (substância ativa) AUC24:↑ 2,26 (1,99; 2,58)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 1,45 (1,20; 1,74)
Maraviroque (substância ativa) C24: ↑ 1,80 (1,53; 2,13)

Amprenavir AUC24: ↓ 0,70 (0,64; 0,77)
Amprenavir Cmáx: ↓ 0,71 (0,62; 0,80)
Amprenavir C24: ↓ 0,85 (0,75; 0,97)

Ritonavir AUC24: ↓ 0,70 (0,61; 0,80)
Ritonavir Cmáx: ↓ 0,69 (0,57; 0,84)
Ritonavir C24: ⇔ 2,66 (0,41; 17,23)

Tipranavir/ritonavir 500 mg / 200 mg a cada 12 horas
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↔ 1,02 (0,85; 1,23)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↔ 0,86 (0,61; 1,21)
Concentrações de tipranavir/ritonavir foram consistentes com os dados históricos

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1.

ITRNNs + IP

Efavirenz 600 mg a cada 24 horas + Lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 2,53 (2,24; 2,87)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 1,25 (1,01; 1,55)
Concentrações de efavirenz, lopinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz ou etravirina e um IP (exceto fosamprenavir/ritonavir onde a dose deve ser de 300 mg a cada 12 horas ou tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser de 600 mg a cada 12 horas).

 

Efavirenz 600 mg a cada 24 horas + Saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 5,00 (4,26; 5,87)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 2,26 (1,64; 3,11)
Concentrações de efavirenz, saquinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Efavirenz e atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir

Não estudado. Baseado na extensão da inibição pelo atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir na ausência de efavirenz, espera-se um aumento da exposição.

Etravirina e darunavir/ritonavir
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 3,10 (2,57; 3,74)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 1,77 (1,20; 2,60)
Etravirina AUC12: ↔ 1,00 (0,86, 1,15)
Etravirina Cmáx: ↔ 1,08 (0,98, 1,20)
Etravirina C12: ↓ 0,81 (0,65, 1,01)
Darunavir AUC12: ↓ 0,86 (0,76, 0,96)
Darunavir Cmáx: ↔ 0,96 (0,84, 1,10)
Darunavir C12: ↓ 0,77 (0,69, 0,85)
Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 (0,75, 1,16)
Ritonavir Cmáx: ↔ 1,02 (0,80, 1,30)
Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0,63, 0,86)

Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir

Não estudado. É esperado um aumento na exposição baseado na extensa inibição pelo lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir na ausência da etravirina.

Antibióticos

Sulfametoxazol/trimetoprima 800 / 160 mg a cada 12 horas
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↔ 1,11 (1,01; 1,21)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↔ 1,19 (1,04; 1,37)
Concentrações de sulfametoxazol/ trimetoprima não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1.

Rifampicina 600 mg a cada 24 horas
(maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12:  0,37 (0,33; 0,41)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx:  0,34 (0,26; 0,43)
Concentrações de rifampicina não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifampicina na ausência de um potente inibidor da CYP3A.
Este ajuste de dose não foi estudado em pacientes com HIV..

Rifabutina + IP

Não estudado. A rifabutina é considerada um indutor mais fraco que a rifampicina.
Quando se combina a rifabutina com inibidores da protease que são inibidores potentes da CYP3A, é esperado um efeito de inibição em rede no Maraviroque (substância ativa).

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifabutina e um IP (exceto tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser 300 mg a cada 12 horas).

Claritromicina, telitromicina

Não estudado, no entanto ambos são inibidores potentes do CYP3A e espera-se que aumentem as concentrações de Maraviroque (substância ativa).

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas

Antifúngicos

Cetoconazol 400 mg a cada 24 horas
(Maraviroque (substância ativa) 100 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12: ↑ 5,00 (3,98; 6,29)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx:  ↑3,38 (2,38; 4,78)
Concentrações de cetoconazol não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas.

Itraconazol

Não estudado. O itraconazol é um inibidor potente do CYP3A e espera-se que aumente a exposição de Maraviroque (substância ativa).

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas.

Fluconazol

O fluconazol é considerado um inibidor moderado do CYP3A. A análise populacional da farmacocinética sugere que não é necessário um ajuste de dose de Maraviroque (substância ativa).

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1.Não são esperadas interações clinicamente significativas com o fluconazol.

Antivirais

Agentes para HCV

Boceprevir 800 mg a cada 8 horas
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)
Maraviroque (substância ativa) C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)
Concentrações de boceprevir foram consistentes com os dados históricos.

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com boceprevir

Interferona peguilada e ribavirina

A interferona peguilada e a ribavirina não foram estudados, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1.

Telaprevir 750 mg a cada 8 horas
(maraviroque 150 mg a cada 12 horas)

Maraviroque (substância ativa) AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)
Maraviroque (substância ativa) Cmáx: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)
Maraviroque (substância ativa) C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)
Concentrações de telaprevir foram consistentes com os dados históricos.

Maraviroque (substância ativa) 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com telaprevir

Anticonvulsivantes

Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoína

Não estudado, mas são potentes indutores da CYP3A4 e pode se esperar uma diminuição nas concentrações de maraviroque

Maraviroque (substância ativa) 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína na ausência de um inibidor potente da CYP3A

Uso abusivo de medicamentos

Metadona

Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Buprenorfina

Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Medicamentos redutores de lipídios

Estatinas

Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Antiarrítmicos

Digoxina 0,25 mg dose única
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Digoxina AUCt: ⇔ 1,00
Digoxina Cmáx: ⇔ 1,04
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Contraceptivos orais

Etinilestradiol 30 μg a cada 24 horas
(maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Etinilestradiol AUC12: ↔ 1,00 (0,95; 1,05)
Etinilestradiol Cmáx:  ↔0,99 (0,91; 1,06)
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhuma interação é esperada

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Levonorgestrel 150 μg a cada 24 horas
(maraviroque 100 mg a cada 12 horas)

Levonorgestrel AUC12:  0,98 (0,92; 1,04)
Levonorgestrel Cmáx:  1,01 (0,93; 1,08)
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Benzodiazepínicos

Midazolam 7,5 mg dose única
(maraviroque 300 mg a cada 12 horas)

Midazolam AUC:  1,18 (1,04; 1,34)
Midazolam Cmáx:  1,21 (0,92; 1,60)
Concentrações de Maraviroque (substância ativa) não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas1

Fitoterápicos

Erva-de-São-João

Na coadministração de Maraviroque (substância ativa) e Erva-de-São-João espera-se uma diminuição substancial das concentrações de maraviroque e que pode resultar em níveis subótimos e levar à perda da resposta virológica e possível resistência ao maraviroque.

O uso concomitante de Maraviroque (substância ativa) e Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) ou produtos contendo Erva-de-São-João não é recomendado.

1Se coadministrado com um potente inibidor e/ou indutor da CYP3A, a dose de Maraviroque (substância ativa) deve ser de acordo com a Tabela 5.

Precauções do Maraviroque

Segurança Hepática

Um aumento dos eventos adversos hepáticos com Maraviroque (substância ativa) foi observado durante os estudos em pacientes com infecção por HIV experimentados a tratamento, embora não tenha ocorrido aumento das enzimas hepáticas definidas como anormalidades Grau 3/4 de ACTG (ver Reações Adversas). Foram reportados poucos casos de alterações hepatobiliares em pacientes virgens de tratamento fazendo uso de Maraviroque (substância ativa), quando comparados a efavirenz. No entanto, a incidência geral de eventos adversos hepáticos e anormalidades Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática foram similares entre Maraviroque (substância ativa) e efavirenz. Foram relatados casos de hepatotoxicidade e disfunção hepática com quadro alérgico associados à Maraviroque (substância ativa).

A descontinuação de Maraviroque (substância ativa) deve ser fortemente considerada em pacientes com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex. rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).

Uma vez que existem poucos dados em pacientes coinfectados com hepatite B/C, deve-se ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Maraviroque (substância ativa). Nos casos de terapia antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes medicamentos. Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento antirretroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão.

A segurança e eficácia de Maraviroque (substância ativa) não foram especificamente estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos. Portanto, uma vez que há experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, Maraviroque (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nesta população.

Reações cutâneas e hipersensibilidade graves

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes fazendo uso de Maraviroque (substância ativa) e, na maioria dos casos, de Maraviroque (substância ativa) combinado a outros fármacos associados a esses eventos.

Estas reações foram caracterizadas por sintomas como rash cutâneo, sintomas orgânicos e, em alguns casos, disfunção orgânica e falência hepática. Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido relatados.

Maraviroque (substância ativa) ou outros fármacos suspeitos devem ser imediatamente descontinuados se os sinais ou sintomas cutâneos graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem. Um atraso na interrupção do tratamento após o aparecimento de rash cutâneo pode resultar em reações fatais. O quadro clínico do paciente, incluindo o controle das aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e o tratamento adequado, iniciado.

Segurança Cardiovascular

Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Dez pacientes (1,2%) que receberam Maraviroque (substância ativa) apresentaram eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase III em pacientes CCR5-trópicos experimentados a tratamento [seis pacientes (1,4%) no grupo de Maraviroque (substância ativa) a cada 24 horas e quatro pacientes (0,9%) no grupo de Maraviroque (substância ativa) a cada 12 horas)].

Nenhum paciente que recebeu placebo apresentou tais eventos. Estes pacientes geralmente apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de Maraviroque (substância ativa), e a contribuição relativa de Maraviroque (substância ativa) para esses eventos não é conhecida.

Na fase IIb/III do estudo em pacientes virgens em tratamento, três pacientes (0,8%) que receberam Maraviroque (substância ativa) tiveram eventos adversos relacionados à doença isquêmica do coração e cinco pacientes (1,4%) que receberam efavirenz, tiveram tais eventos (exposição total de 506 e 508 pacientes por ano de Maraviroque (substância ativa) e efavirenz, respectivamente).

Hipotensão Postural

Em estudos com voluntários sadios, a administração de Maraviroque (substância ativa) em doses maiores que as doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma frequência maior do que com placebo. Deve-se ter cautela quando Maraviroque (substância ativa) for administrado em pacientes com insuficiência renal grave, com histórico e/ou fatores de risco de hipotensão postural ou pacientes fazendo uso concomitantede medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.

Pacientes com insuficiência renal grave e tratados com inibidores potentes da CYP3A4 ou com booster de inibidores da protease (IP) podem apresentar um risco aumentado de hipotensão postural devido a um aumento da concentração de Maraviroque (substância ativa).

Pacientes com comorbidades cardiovasculares podem apresentar um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares desencadeados pela hipotensão postural.

Insuficiência Renal

Um estudo avaliou a farmacocinética e a segurança de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com diferentes graus de disfunção renal e comparou com voluntários sadios. Neste estudo, reduções transitórias na média do clearance de creatinina (CLcr) foram observadas em pacientes com disfunção renal de leve a moderada bem como em voluntários sadios recebendo Maraviroque (substância ativa) 150 mg (Frequência de dose dos pacientes: saudáveis – a cada 12 horas; disfunção renal leve- a cada 24 horas; disfunção moderada –a cada 48 horas) e saquinavir/ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia (BID) que foi resolvida com a dose continuada. Não houve relação entre redução no CLcr médio e a média basal sérica de creatinina. No geral, Maraviroque (substância ativa) foi bem tolerado nos estudos, com mais eventos adversos (a maioria leve) reportados em pacientes com disfunção renal leve e moderada, recebendo Maraviroque (substância ativa) e saquinavir/ritonavir.

A tabela 6 mostra a diretriz para ajuste de dose e/ou intervalo para pacientes com insuficiência renal com ou sem coadministração de inibidores potentes de CYP3A4.

Síndrome da Reconstituição Imunológica

Em pacientes infectados com HIV com deficiência imune grave no momento do início da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes ou assintomáticos pode aparecer e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou localizadas e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Distúrbios autoimunes (tais como Doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain- Barré) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imunológica. No entanto, o tempo de início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento. Algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.

Tropismo

Maraviroque (substância ativa) deve ser administrado como parte do regime antirretroviral combinado. Maraviroque (substância ativa) deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros antirretrovirais aos quais o vírus seja sensível.

Maraviroque (substância ativa) deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, quando vírus CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não são detectados) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível (ver Indicações, Posologia e Modo de Usar e Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou análise de amostras armazenadas. Somente uma amostra atual do paciente pode ser utilizada para avaliar o tropismo viral.

Mudanças no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo.

Ajuste de Dose

Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na dose de Maraviroque (substância ativa)  quando administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados. Consulte também as bulas dos outros medicamentosutilizados em combinação a Maraviroque (substância ativa).

Informações para os Pacientes

Os pacientes devem ser informados que as terapias antirretrovirais, incluindo Maraviroque (substância ativa), não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sanguínea. Eles devem continuar a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Maraviroque (substância ativa) não é uma cura para infecção por HIV-1.

Risco Potencial de Infecção

Maraviroque (substância ativa) antagoniza o correceptor CCR5 localizado em algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante os estudos de fase III de Maraviroque (substância ativa). Embora houvesse uma taxa mais alta de certas infecções do trato respiratório superior relatado no braço Maraviroque (substância ativa) comparada ao placebo (20,0% versus 11,5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2,1 % vs 4,8%) em pacientes recebendo Maraviroque (substância ativa). Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100 pacientes-ano) também foi relatada no braço do Maraviroque (substância ativa)  quando ajustada para exposição comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo Maraviroque (substância ativa).

Risco Potencial de Malignidade

Por enquanto nenhum aumento na incidência de malignidades foi observado com Maraviroque (substância ativa). Dado o mecanismo de ação do medicamento, a vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade. Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Fertilidade:

Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Maraviroque (substância ativa) na fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos na fertilidade feminina ou masculina.

Gravidez:

Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Maraviroque (substância ativa) deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação:

Estudos em ratas lactantes indicaram que Maraviroque (substância ativa) é extensivamente excretado no leite das ratas. Não se sabe se Maraviroque (substância ativa) é excretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Maraviroque (substância ativa) devido ao potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Maraviroque (substância ativa) na habilidade de realizar tarefas que requerem julgamento e habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, os pacientes devem ser informados sobre a possível ocorrência de sintomas relacionados a hipotensão postural como tontura. Se afetados, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas.

Ação do Maraviroque

Resultados de Eficácia

Resultados Clínicos

Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento

A eficácia clínica de Maraviroque (substância ativa) (em combinação com outros medicamentos antirretrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1049) em pacientes infectados com HIV-1 CCR5-trópico (como avaliado pelo teste Trofile). O endpoint primário de eficácia foi a semana 48.

Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos antirretrovirais [≥ 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN), ≥ 1 inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN), ≥ 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de 2:2:1 para Maraviroque (substância ativa) 300 mg (dose equivalente) a cada 24 horas, a cada 12 horas ou placebo, em combinação com uma Terapia de Base Otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resistência viral.

Tabela 1 - Características demográficas e iniciais dos pacientes (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)

Características Demográficas e Iniciais

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas
+ TBO
n = 426

TBO isoladamente
n = 209

Idade (anos)
(variação, anos)

46,3
21-73

45,7
29-72

Sexo masculino

89,7%

88,5%

Raça (branca/ negra/outra)

85,2%/ 12,0%/ 2,8%

85,2%/ 12,4%/ 2,4%

Indivíduos em tratamento prévio com enfuvirtida

143 (33,6%)

60 (28,7%)

Indivíduos em tratamento com enfuvirtida como parte de TBO

182 (42,7%)

90 (43,1%)

HIV-1 RNA basal médio (log10 cópias/mL)

4,9

4,9

Contagem de células CD4+ Basal Mediano (células/mm3)
(variação, células/mm3)

166,8
(2,0-820,0)

170,8
(1,0-675,0)

Carga viral >100.000 cópias/mL na seleção

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Contagem de células CD4+ Basal ≤200 células/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Indivíduos com Escore de Sensibilidade Total
(OSS):a
0
1
2
≥ 3

57 (13,4%)
136 (31,9%)
103 (24,2%)
126 (29,6%)

35 (16,7%)
43 (20,6%)
59 (28,2%)
67 (32,1%)

Indivíduos com mutações resistentes a enfuvirtida

90 (21,2%)

44 (21,2%)

Número médio de resistência associadab:
Mutações IPs
Mutações ITRNN
Mutações ITRN

10
1
6

10
1
6

a OSS – soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem e de fenotipagem.
b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International AIDS Society)

Tabela 2 - Resultados de eficácia na semana 48 (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.
2 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes analisados (ver Tabela 3).

Tabela 3 - Proporção de pacientes que apresentaram < 50 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (estudos combinados MOTIVATE- 1 e MOTIVATE -2).

Subgrupos

HIV-1 RNA < 50 cópias/mL
Maraviroque (substância ativa) 300 mg
a cada 12 horas + TBO
(n = 426)

TBO
isoladamente
(n = 209)

Triagem de HIV-1 RNA Basal (cópias/mL)
< 100.000
≥ 100.000

58,4%
34,7%

26,0%
9,5%

CD4+ (células/μL)
< 50
50-100
101-200
201-350
≥350

16,5%
36,4%
56,7%
57,8%
72,9%

2,6%
12,0%
21,8%
21,0%
38,5%

Número de ARVs ativos na TBO1
0
1
2
≥ 3

32,7%
44,5%
58,2%
62%

2,0%
7,4%
31,7%
38,6%

Baseado no escore de genotipagem.

A triagem do tropismo para inscrição dos indivíduos no estudo MOTIVATE foi realizado utilizando um teste de tropismo fenotípico (Trofile). Um ensaio de tropismo fenotípico mais sensível (Trofile ES-) substituiu este, e uma reanálise retrospectiva de eficácia utilizando este ensaio foi realizada em pacientes com vírus R5 trópico. Os resultados desta análise retrospectiva são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reanálise na semana 48 com o Teste de Tropismo Trofile ES (MOTIVATE)


1 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização.
Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.

Estudos com pacientes cm HIV-1 CCR-5trópicos experimentados a tratamento

O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia de Maraviroque (substância ativa) em indivíduos infectados com vírus HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para Maraviroque (substância ativa) uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam Maraviroque (substância ativa). O uso de Maraviroque (substância ativa) não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Maraviroque (substância ativa) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. O Maraviroque (substância ativa) é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do correceptor CCR5. Portanto, o Maraviroque (substância ativa) liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, prevenindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo Maraviroque (substância ativa).

Atividade antiviral em cultura celular

O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL (fração não- ligada) sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, Maraviroque (substância ativa) não apresenta atividade contra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como correceptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4-trópicos). A atividade do Maraviroque (substância ativa) contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de células, a combinação do Maraviroque (substância ativa) com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.

Resistência

Durante o uso do Maraviroque (substância ativa), o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como correceptor de entrada (vírus CXCR4-trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).

Resistência em cultura de células

As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao Maraviroque (substância ativa) foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente. Os vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) permaneceram como CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus que usam o CXCR4.

Resistência fenotípica

A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de Maraviroque (substância ativa). A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao Maraviroque (substância ativa), considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.

Resistência genotípica

Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 - proteína viral que se liga ao correceptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram consistentes entre os diferentes isolados. Consequentemente, não se sabe a relevância destas mutações na suscetibilidade ao Maraviroque (substância ativa) em outros vírus.

Resistência cruzada

Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não–análogos de nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao Maraviroque (substância ativa) em cultura de células. Os vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) que surgiram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir.

In vivo

Ambas as rotas para resistência foram observadas em estudos clínicos de pacientes virgens e previamente experimentados a tratamento.

A presença do vírus que utiliza CXCR4 na falha virológica parece originar de uma população viral pré-existente. Teste pré-tratamento para a presença desta forma de vírus pode reduzir a incidência de falha através deste mecanismo.

O Maraviroque (substância ativa) ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for ≥95% (Phenosense entry assay), somente em pacientes com o vírus R5 que falharam ao tratamento. A atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% não foi determinada. A resistência do vírus R5 através do aumento de EC50 não parece ser um mecanismo importante de falha.

Resistência genotípica:

Mutação chave (V3-loop) atualmente pode não ser sugerida devido à alta variabilidade de sequência V3 e ao pequeno número de amostras analisadas.

Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas).

Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4

Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 55% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com Maraviroque (substância ativa) e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).

Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foram detectados vírus CXCR4-trópicos (16 indivíduos no braço do Maraviroque (substância ativa) e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.

Análise do tropismo, após falha da terapia com Maraviroque (substância ativa) com vírus CXCR4 em pacientes com vírus CCR5 no início, demonstrou que a população de vírus reverte-se a CCR5-trópico em 33 de 36 pacientes com mais de 35 dias de acompanhamento. De acordo com dados disponíveis, no momento da falha terapêutica com vírus que utiliza o CXCR4, o padrão de resistência aos outros antirretrovirais foi semelhante ao previamente observado na população de vírus CCR5-trópico.

Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.

Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico

Resistência fenotípica

Em pacientes com vírus CCR5-trópico, no momento da falha terapêutica com Maraviroque (substância ativa), 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Adicionalmente, o vírus CCR5-trópico de 2 indivíduos que falharam ao tratamento tinham ≥3 vezes os valores de EC50 para Maraviroque (substância ativa) na falha, mas o significado disso não é claro. Nos outros pacientes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao Maraviroque (substância ativa) conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa exposição, em alguns casos associados com baixa adesão.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Maraviroque (substância ativa) é variável com múltiplos picos. O pico médio da concentração plasmática de Maraviroque (substância ativa) é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários sadios. A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) oral não é proporcional à variação da dose de 1-1200 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo).

A coadministração de um comprimido de 300 mg com café da manhã rico em gordura reduziu a Cmáx e a AUC do Maraviroque (substância ativa) em 33% em voluntários sadios. Não houve restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a segurança do Maraviroque (substância ativa). Portanto, Maraviroque (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas.

Distribuição

O Maraviroque (substância ativa) se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O volume de distribuição do Maraviroque (substância ativa) é aproximadamente 194 L.

Metabolismo

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que Maraviroque (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo do Maraviroque (substância ativa). Estudos in vitro também indicam que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do Maraviroque (substância ativa).

O Maraviroque (substância ativa)é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado pela N-desalquilação. Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica significativa. Outros metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes secundários da radioatividade plasmática.

Eliminação

Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa)marcado com 14C. Aproximadamente 20% do fármaco radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O Maraviroque (substância ativa) foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de Maraviroque (substância ativa) foi 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0 L/h e 10,2 L/h respectivamente.

Crianças

A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Idosos

Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase I/IIa e III (16-65 anos de idade) e nenhum efeito da idade foi observado. A farmacocinética de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com mais de 65 anos de idade não foi estabelecida.

Um estudo comparou a farmacocinética de Maraviroque (substância ativa) 300 mg dose única em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min, n=6) e com doença renal em estágio final (ESRD) contra voluntários saudáveis (n=6). As médias geométricas para AUCinf (CV%) de Maraviroque (substância ativa) foi a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng. h/mL (61%); função renal grave 4367,7 ng.h/mL (52%); ESRD (dose pós-diálise) 2677,4 ng.h/mL (40%) e ESRD (dose pré-diálise) 2805,5 ng.h/mL (45%). A Cmáx (CV%) foi 335,6 ng/mL (87%) em voluntários saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/mL (56%) em função renal grave; 576,7 ng/mL (51%) em ESRD (dose após diálise) e 478,5 ng/mL (38%) em ESRD (dose antes da diálise). A diálise teve efeito mínimo na exposição em pacientes com ESRD. Exposições observadas em pacientes com disfunção renal grave e ESRD estavam dentro da faixa observada nos estudos com Maraviroque (substância ativa) 300 mg dose única em voluntários saudáveis com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa) sem um potente inibidor de CYP3A.

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses múltiplas de Maraviroque (substância ativa) em combinação com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg a cada 12 horas (uma combinação de inibidor potente de CYP3A) por 7 dias em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr > 50 e ≤ 80 mL/min, n=6) e insuficiência renal moderada (clearance de creatinina >30 e > 50 mL/min, n=6) contra voluntários sadios (n=6). Pacientes recebendo Maraviroque (substância ativa) 150 mg em diferentes frequências de dose (voluntários sadios – cada 12 horas; insuficiência renal leve – cada 24 horas; insuficiência renal moderada – cada 48 horas). A concentração média Cméd do Maraviroque (substância ativa) por mais de 24 horas foi de 445,1 ng/mL, 338,3 ng/mL e 223,7 ng/mL para pacientes com função renal normal, disfunção renal leve e disfunção renal moderada, respectivamente. O Cméd de Maraviroque (substância ativa) de 24-48 horas para pacientes com insuficiência renal moderada foi baixa (Cméd 32,8 ng/mL). Portanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (e pela extrapolação em insuficiência renal grave) frequências de dose superiores a 24 horas podem resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas. Em pacientes com insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa) com potente inibidor de CYP3A, é recomendada uma dose de 150 mg a cada 24 horas.

Insuficiência Hepática

O Maraviroque (substância ativa) é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas para a Cmáx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. Os efeitos da insuficiência hepática moderada podem estar subestimados devido aos dados limitados em pacientes com capacidade metabólica reduzida e clearance renal maior nesses indivíduos. Os resultados devem, portanto, ser interpretados com cuidado. A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática grave.

Outras características dos pacientes

Raça

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a não-asiáticos (n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre estas duas populações. Apenas 14 indivíduos negros foram incluídos na análise farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste da dose com relação à raça.

Sexo

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da população total) não afeta as concentrações de Maraviroque (substância ativa). Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados não-clínicos não revelaram risco especial para humanos.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Maraviroque (substância ativa)foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em camundongos transgênicos e estudo de 24 meses em ratos. Em camundongos, Maraviroque (substância ativa)não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39 vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC0–24h do fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a administração de Maraviroque (substância ativa) resultou em adenomas da tireoide, associados com alterações adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.

Toxicologia reprodutiva

O Maraviroque (substância ativa) não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea de ratos.

O Maraviroque (substância ativa) não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em animais não revelaram evidência de risco ao feto com Maraviroque (substância ativa).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27 vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de Maraviroque (substância ativa).

Interação Alimentícia do Maraviroque

Maraviroque (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.



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