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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


CLORIDRATO DE ESMOLOL


Para que serve o Cloridrato de Esmolol

Este medicamento é indicado para o controle rápido da frequência ventricular em paciente com fibrilação atrial ou "flutter" atrial em circunstâncias perioperatórias, pós-operatórias ou outras situações de emergência onde deseja-se um controle rápido com um agente de curta duração.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é também indicado na taquicardia sinusal nãocompensatória, na qual, a critério médico, a frequência cardíaca acelerada necessita de intervenção específica.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não é recomendado para uso em condições crônicas onde se antecipa a transferência para outro agente.

Contraindicação do Cloridrato de Esmolol

Este medicamento é contraindicado em pacientes portadores de bradicardia sinusal, bloqueio cardíaco superior ao de primeiro grau, choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca manifesta. Também é contraindicado em casos de hipersensibilidade à droga ou aos componentes da fórmula.

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Cloridrato de Esmolol

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) 250 mg/mL – solução injetável

A ampola de 250 mg/ml não deve ser injetada diretamente por via intravenosa. Essa forma de dosagem é um concentrado de uma droga potente que deve ser diluída antes de sua infusão. O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser misturado com bicarbonato de sódio. O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser misturado com outras drogas antes de ser diluído em um fluido intravenoso adequado.

Diluição

Prepare assepticamente uma infusão de 10 mg/mL adicionando duas ampolas de 250 mg/mL a um recipiente de 500 mL, ou uma ampola de 250 mg/mL a um recipiente de 250 mL de uma solução intravenosa compatível relacionada abaixo. (Remova o excedente antes de diluir conforme adequado). Isso leva a uma concentração final de 10 mg/mL. A solução diluída é estável durante, pelo menos, 24 horas em temperatura ambiente.

Observação

Concentrações de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) superiores a 10 mg/mL são mais prováveis de produzir irritação na infusão contínua.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem sido, entretanto, bem tolerado quando administrado através de uma veia central.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) 10 mg/mL – solução injetável

Esta apresentação é pré-diluída para fornecer a concentração pronta para uso de 10 mg/mL, recomendada para administração intravenosa de Cloridrato de Esmolol (substância ativa). Pode ser utilizada para administrar as infusões de dose de ataque apropriada de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) por seringa manual enquanto a infusão de manutenção está sendo preparada. Quando se usar um frasco de 100 mg, a dose de ataque de 0,5 mg/kg/min para um paciente de 70 kg seria de 3,5 mL.

Taquicardia Supraventricular

No tratamento da taquicardia supraventricular, as respostas ao Cloridrato de Esmolol (substância ativa) geralmente ocorrem (mais de 95%) dentro da faixa de 50 a 200 mcg/kg/min (0,05 a 0,2 mg/kg/min). A dose eficaz média é de, aproximadamente, 100 mcg/kg/min (0,1 mg/kg/min), embora doses tão baixas quanto 25 mcg/kg/min (0,025 mg/kg/min) tenham sido adequadas em alguns pacientes. Doses tão elevadas quanto 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) têm sido usadas, mas apresentam um pequeno efeito adicional e uma taxa aumentada de efeitos adversos, não sendo recomendadas.

A dose do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) na taquicardia supraventricular deve ser ajustada, de tal forma que cada passo consiste de uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção.

Para iniciar o tratamento de um paciente com taquicardia supraventricular, infundir uma dose de ataque de 500 mcg/kg/min (0,5 mg/kg/min) durante um minuto seguida por uma infusão de manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min (0,05 mg/kg/min). Se for observado um efeito terapêutico adequado durante os cinco minutos de administração da droga, continuar com a infusão de manutenção com ajustes periódicos, aumentando-os ou diminuindo-os conforme necessário. Se não for observado um efeito terapêutico adequado, a mesma dose de ataque deve ser repetida por um minuto, seguida pelo aumento da infusão de manutenção para 100 mcg/kg/min (0,1 mg/kg/min).

Continue o procedimento de ajuste conforme acima, repetindo a infusão de ataque original de 500 mcg/kg/min (0,5 mg/kg/min) durante 1 minuto, mas aumente a taxa de infusão de manutenção durante os quatro minutos subsequentes em incrementos de 50 mcg/kg/min (0,05 mg/kg/min). À medida que se aproxime da frequência cardíaca ou pressão arterial desejada, omita as doses de ataque subsequentes e aumente ou diminua a dose de manutenção até obtenção do objetivo. Também, se desejar, aumente o intervalo entre os passos de 5 para 10 minutos.

*Quando a frequência cardíaca desejada ou objetivo final for atingido, a infusão de ataque deve ser omitida e a infusão de manutenção ustada para 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) ou dose inferior, conforme apropriado. Doses de manutenção acima de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) não demonstraram produzir benefícios adicionais significativos. O intervalo entre as etapas de ajuste pode ser aumentado.

Este esquema terapêutico específico não foi estudado intracirurgicamente, devido ao tempo necessário para o ajuste, podendo não ser o ideal para uso intracirúrgico.

A segurança de doses acima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) não foi estudada.

No caso de uma reação adversa, a dose de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser reduzida ou descontinuada. Se houver uma reação no local da infusão, deve-se utilizar outro sítio de infusão, com os cuidados para impedir o extravasamento. O uso de agulhas tipo "butterfly" deve ser evitado.

Não foi relatado que a interrupção abrupta do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) em pacientes produz efeitos de abstinência, o que pode ocorrer com a retirada abrupta de betabloqueadores após uso crônico em pacientes portadores de coronariopatias (DAC). Entretanto, ainda assim, é preciso tomar cuidado na descontinuação abrupta de infusões do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) em pacientes coronariopatas.

Após atingir um controle adequado da frequência cardíaca e um estado clínico estável em pacientes portadores de taquicardia supraventricular, pode-se efetuar a transição para agentes antiarrítmicos alternativos tais como propranolol, digoxina ou verapamil. Uma diretriz recomendada para tal transição é fornecida abaixo, mas o médico deve considerar cuidadosamente as instruções da bula do agente alternativo selecionado:

Agente Alternativo

Dose

Cloridrato de propranolol

10-20 mg a cada 4-6 horas

Digoxina

0,125- 0,5 mg a cada 6 horas (Via Oral ou Intravenosa)

Verapamil

80 mg a cada 6 horas

A dose de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser reduzida de acordo com os seguintes parâmetros
  • Trinta minutos após a primeira dose do agente alternativo reduzir a taxa de infusão de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) pela metade (50%);
  • Após a segunda dose de um agente alternativo, monitorizar a resposta do paciente e se for mantido um controle satisfatório na primeira hora, descontinuar o Cloridrato de Esmolol (substância ativa).

O uso de infusões de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) até 24 horas foi bem documentado além disso, dados limitados de 24 - 48 horas (N=48) indicaram que Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é bem tolerado até 48 horas.

Taquicardia e/ou Hipertensão lntra e Pós-operatória

Nas condições intra e pós-operatórias, nem sempre é aconselhável ajustar a dose de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) lentamente para obter um efeito terapêutico. Portanto, são apresentadas duas opções de dose: dose para um controle imediato e um controle gradual, quando o médico tem tempo para realizar o ajuste.

Controle Imediato

Para tratamento da taquicardia e/ou hipertensão intra-operatória, administrar uma dose em bolo de 80 mg (aproximadamente 1 mg/kg) durante 30 segundos seguida por uma infusão de 150 mcg/kg/min, se necessário. Ajustar a velocidade de infusão conforme necessário até 300 mcg/kg/min para manter a frequência cardíaca e/ou pressão arterial desejada.

Controle Gradual

Para tratamento de taquicardia e hipertensão pós-operatória, o esquema terapêutico é o mesmo que o usado na taquicardia supraventricular. Para iniciar o tratamento, administra-se uma infusão da dose de ataque de 500 mcg/kg/min de Cloridrato de Esmolol (substância ativa).por um minuto, seguida por uma infusão de manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min. Se não for observado um efeito terapêutico adequado dentro de cinco minutos, repetir a mesma dose de ataque e continuar com uma infusão de manutenção aumentada para 100 mcg/kg/min.

Observação: Doses mais altas (250-300 mcg/kg/min) podem ser necessárias para um controle adequado da pressão arterial do que as requeridas para o tratamento da fibrilação atrial, "flutter" e taquicardia sinusal. Um terço dos pacientes com hipertensão pós-operatória necessitam de doses elevadas.

Compatibilidade com os Fluidos Intravenosos Comumente Usados

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foi testado quanto à compatibilidade com dez fluidos intravenosos comumente usados na concentração final de 10 mg de cloridrato de esmoloI por mL. Cloridrato de Esmolol (substância ativa) mostrou-se compatível com as seguintes soluções, sendo estável durante, no mínimo 24 horas, em temperatura ambiente controlada ou sob refrigeração:

Injeção de dextrose (5%); Injeção de dextrose (5%) em ringer lactato; Injeção de dextrose (5%) em ringer; Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,45%); Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,9%); Injeção de ringer lactato; Injeção de cloreto de potássio (40 mEq/litro) em dextrose (5%); Injeção de cloreto de sódio (0,45%); Injeção de cloreto de sódio (0,9%).

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não foi compatível com a Injeção de bicarbonato de sódio (5%).

Observação: Produtos medicamentosos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente assim o permitirem.

Reações Adversas do Cloridrato de Esmolol

Os índices de reações adversas seguintes estão baseados no uso do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) em ensaios clínicos envolvendo 369 pacientes com taquicardia supraventricular e mais de 600 pacientes intra e pós-operatórios envolvidos em ensaios clínicos.

A maioria dos efeitos adversos observados nas situações de ensaios clínicos controlados foi de natureza leve e transitória. O efeito adverso mais importante tem sido a hipotensão. Têm sido relatados óbitos na experiência pós-comercialização durante patologias clínicas complexas nas quais Cloridrato de Esmolol (substância ativa) estava sendo usado, presumivelmente, apenas para controlar a frequência ventricular.

Frequência das Reações Adversas:

Classe de sistema de órgãos Categoria de frequência Reações adversas
Cardiovascular Reação Muito comum (> 10%) Hipotensão sintomática (diaforese, tontura); hipotensão assintomática.
Cardiovascular Reação comum (> 1% e ≤ 10%) Isquemia periférica.
Sistema Nervoso Central Tonturas; sonolência; confusão, dor de cabeça e agitação.
Gastrintestinal Náuseas.
Pele (Local da Injeção) Reações no local da injeção, incluindo inflamação e endurecimento.
Cardiovascular Reação incomum (> 0,1% e ≤ 1%) Palidez, ruborização, bradicardia (frequência cardíaca inferior a 50 batimentos por minuto), dor torácica, síncope, edema pulmonar e bloqueio cardíaco.
Sistema Nervoso Central Fadiga, parestesia, astenia, depressão, pensamentos anormais, ansiedadeanorexia e delírio e convulsões.
Respiratório Broncoespasmo, sibilos, dispneia, congestão nasal, ronco e crepitações.
Gastrintestinal Vômitos, dispepsiaconstipação, boca seca e desconforto abdominal.
Pele (Local da Injeção) Edema, eritema, descoloração da pele, queimação no local da infusão, tromboflebite e necrose de pele no local do extravasamento.
Outros Retenção urinária, distúrbio da fala, distúrbios visuais, dor escapular mediai, calafrios, febre e alteração no paladar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Esmolol

Drogas que depletam catecolaminas, por exemplo, reserpina, podem ter um efeito aditivo quando administradas com agentes betabloqueadores. Pacientes tratados concomitantemente com Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e um depletor de catecolaminas devem, portanto, ser cuidadosamente observados quanto à evidência de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode resultar em vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Um estudo de interação entre Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e varfarina mostrou que a administração concomitante de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e varfarina não altera os níveis plasmáticos de varfarina. Concentrações de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foram equivocadamente maiores quando administradas com varfarina, mas isso não é provavelmente de importância clínica.

Quando a digoxina e Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foram administradas concomitantemente, por via intravenosa, a voluntários normais, houve um aumento de 10-20% nos níveis sanguíneos de digoxina em alguns intervalos de tempo. A digoxina não afetou a farmacocinética do Cloridrato de Esmolol (substância ativa). Quando foram administrados, concomitantemente, morfina intravenosa e Cloridrato de Esmolol (substância ativa), em indivíduos normais, não foi observado nenhum efeito nos níveis sanguíneos de morfina, mas os níveis sanguíneos de Cloridrato de Esmolol (substância ativa), no equilíbrio, foram aumentados em 46% na presença da morfina.

Nenhum outro parâmetro farmacocinético foi alterado.

O efeito do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) na duração do bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina foi estudado em pacientes submetidos à cirurgia. O início do bloqueio neuromuscular pela succinilcolina não foi afetado pelo Cloridrato de Esmolol (substância ativa), mas a duração do bloqueio neuromuscular foi prolongada de 5 a 8 minutos.

Embora as interações observadas nesses estudos não pareçam de grande importância clínica, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser cuidadosamente ajustado em pacientes que estão sendo concomitantemente tratados com digoxina, morfina, succinilcolina ou varfarina.

Enquanto tratados com betabloqueadores, os pacientes com história de reação anafilática grave a uma série de alergênicos podem ser mais reativos a testes repetidos, sejam acidentais, diagnósticos ou terapêuticos. Tais pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para o tratamento de reações alérgicas.

Deve-se tomar cuidado quando se considerar o uso do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e do verapamil em pacientes com depressão da função miocárdica. Paradas cardíacas fatais ocorreram em pacientes recebendo ambas as drogas. Além disso, o Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser usado para controlar a taquicardia supraventricular na presença de agentes que são vasoconstritores e inotrópicos, tais como dopamina, epinefrina e norepinefrina devido ao risco de bloqueio da contratilidade cardíaca quando a resistência vascular sistêmica é alta.

Precauções do Cloridrato de Esmolol

Concentrações de infusão de 20 mg/mL foram mais associadas com irritação venosa e maior gravidade, incluindo tromboflebite, do que as concentrações de 10 mg/mL. O extravasamento de soluções a 20 mg/mL pode acarretar uma reação local grave e possível necrose de pele. Concentrações superiores a 10 mg/mL ou infusão em veias de pequeno calibre ou através de cateteres do tipo "butterfly" devem ser evitadas.

Devido ao fato de o metabólito ácido do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) ser primariamente excretado inalterado pelo rim, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser administrado com precaução a pacientes com função renal prejudicada. A meia-vida de eliminação do metabólito ácido foi prolongada em 10 vezes e o nível plasmático foi considerado elevado em pacientes com doença renal em estágio final.

Deve-se tomar cuidado na administração intravenosa do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), uma vez que têm sido relatados necrose e desprendimento da pele em associação com infiltração e extravasamento de infusões intravenosas.

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo à Fertilidade

Devido seu uso a curto prazo, não foram conduzidos estudos sobre a carcinogenicidade, mutagenicidade ou reprodução com Cloridrato de Esmolol (substância ativa).

Gravidez

Estudos de teratogenicidade em ratas nas doses intravenosas de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) de até 300 mcg/kg/min (3 mg/kg/min) (dez vezes a dose de manutenção humana máxima) por 30 minutos, diariamente, não produziram evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, enquanto que uma dose de 10.000 mcg/kg/min (10 mg/kg/min) produziu toxicidade materna e letalidade. Em coelhas, doses intravenosas diárias de até 10.000 mcg/kg/min (10 mg/kg/min) por 30 minutos não produziram evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, enquanto que uma dose de 2.500 mcg/kg/min (2,5 mg/kg/min) produziu toxicidade materna mínima e aumento das reabsorções fetais.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser usado durante a gravidez somente se o beneficio potencial justificar o risco potencial ao feto. Portanto, o seu médico deve ser informado se estiver grávida ou amamentando.

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres Lactantes

Não se sabe se Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é excretado no leite humano. Portanto, deve-se tomar cuidado quando Cloridrato de Esmolol (substância ativa) for administrado a mulheres que estão amamentando.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) em crianças não foram estabelecidas.

Hipotensão

Em ensaios clínicos, 20-50% dos pacientes tratados com Cloridrato de Esmolol (substância ativa) têm experimentado hipotensão, geralmente definida como pressão sistólica inferior a 90 mm Hg e/ou pressão diastólica inferior a 50 mm Hg. Aproximadamente 12% dos pacientes apresentam sintomatologia (principalmente diaforese ou tontura).

Pode ocorrer hipotensão com qualquer dose, mas esta é dose-relacionada, de forma que doses acima de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/k:g/min) não são recomendadas. Os pacientes devem ser monitorizados cuidadosamente, especialmente se a pressão arterial pré-tratamento estiver baixa. Geralmente, a redução da dose ou término da infusão reverte a hipotensão em 30 minutos.

Insuficiência Cardíaca

A estimulação simpática é necessária no suporte da função circulatória na insuficiência cardíaca congestiva, sendo que o bloqueio beta traz consigo o risco potencial de deprimir ainda mais a contratilidade do miocárdio e precipitar uma insuficiência cardíaca mais grave. A depressão contínua do miocárdio com agentes betabloqueadores durante um certo período de tempo pode, em alguns casos, levar à insuficiência cardíaca.

Ao primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca iminente, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser interrompido. Embora a retirada possa ser suficiente devido a curta meia-vida de eliminação do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), também pode ser considerado um tratamento específico. O uso do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) para controle da resposta ventricular em pacientes com arritmias supraventriculares deve ser conduzido com precaução quando o paciente está hemodinamicamente comprometido ou está tomando outras drogas que diminuem qualquer ou todos os seguintes parâmetros: resistência periférica, enchimento miocárdico, contratilidade miocárdica ou propagação do impulso elétrico no miocárdio. Apesar do rápido início e término dos efeitos do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), têm sido relatados vários casos de óbitos em estados clínicos complexos onde Cloridrato de Esmolol (substância ativa) estava sendo usado presumivelmente para controlar a frequência ventricular.

Taquicardia e/ou Hipertensão lntra e Pós-operatória

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não deve ser empregado como tratamento para hipertensão em pacientes nos quais a pressão arterial aumentada seja primariamente devida à vasoconstrição associada com hipotermia.

Doenças Broncoespásticas

Pacientes com doenças broncoespásticas não devem, em geral, receber betabloqueadores. Devido a sua relativa seletividade e ajustabilidade beta, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) pode ser usado com cuidado em pacientes com doenças broncoespásticas. Entretanto, como a seletividade betal não é absoluta Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser cuidadosamente usado para obter-se a menor dose eficaz possível. No caso de broncoespasmo, a infusão deve ser imediatamente interrompida; um agente beta2 estimulante pode ser administrado, se as condições o permitirem, mas ele deve ser usado com particular cuidado se os pacientes já apresentarem frequências ventriculares aceleradas.

Diabetes Mellitus Hipoglicemia

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) deve ser usado com cuidado em pacientes diabéticos que necessitem de um agente betabloqueador. Os betabloqueadores podem mascarar a taquicardia que ocorre com a hipoglicemia, mas outras manifestações, tais como tontura e sudorese, podem não ser significativamente afetadas.

Ação do Cloridrato de Esmolol

Resultados de eficácia

Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança do esmolol no tratamento da taquiarritmias supraventriculares, hipertensão no intra e pós-operatório e no controle da frequência cardíaca e pressão arterial na isquemia miocárdica.

Taquirritimias supraventriculares

Em um estudo multicêntrico realizado pelo Esmolol Research Group, esmolol se mostrou eficaz no manejo das taquiarritmias supraventriculares atingindo um controle clínico de 79% (116 de 147 pacientes). A dose de esmolo! foi ajustada para conseguir uma diminuição de 15% da frequência cardíaca com uma dose máxima de 300 mcg/kg/minuto até a conversão para o ritmo sinusal. Os pacientes que apresentavam alto risco para desenvolver reações adversas com uso de betabloqueador apresentaram boa tolerância ao esmolol.

Estudo realizado por Blansky demonstrou que esmolol apresentou eficácia clínica similar à amiodarona no tratamento agudo de taquiarritmias supraventriculares.

Hipertensão arterial

O esmolol (em dose única entre 100 e 200 mg) quando utilizado para atenuar os efeitos hemodinâmicos da intubação orotraqueal apresentou eficácia comprovada em vários estudos clínicos.

A I Diretriz de Avaliação Perioperatória publicada em 2007 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia aponta grau de recomendação I para o uso do esmolol para o controle pré-operatório da Hipertensão Arterial Sistêmica em procedimentos de intubação e em casos de Cirurgia de Urgência ou Emergência no hipertireoidismo.

Estudos clínicos também evidenciam que esmolol apresenta eficácia no controle da hipertensão pós-operatória de cirurgia cardíaca e é equivalente ao uso de nitroprussiato de sódio.

Um estudo randomizado comparando esmolol com labetalol em pacientes com hipertensão arterial pós-operatória de cirurgia intracraniana. Demonstrou que ambos os fármacos foram eficazes no controle da pressão arterial (88% esmolol frente a 92% do labetalol), entretanto, a incidência de bradicardia foi menor com esmolol (10%) que labetalol (60%) com as doses utilizadas. (Muzzi, 1990).

Infarto agudo do miocárdio

Em estudos com pacientes com isquemia miocárdica aguda, o esmolol se mostrou seguro e eficaz na diminuição da frequência cardíaca e pressão arterial sem aumento da pressão capilar pulmonar (PCP) e controle da dor anginosa, comprovando-se que os efeitos hemodinâmicos revertem rapidamente com a suspensão da infusão.

Caraterísticas Farmacológicas

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é um agente bloqueador do receptor adrenérgico betal - seletivo (cardiosseletivo) com uma duração de ação muito curta (a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 9 minutos).

O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é o cloridrato do éster metílico do ácido 4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino ]-propoxi] benzenopropanóico, que tem a seguinte estrutura:

O Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem a fórmula empírica C16H26N04Cl e o peso molecular de 331,8 g. É um pó cristalino, de branco a opaco, relativamente hidrofílico, muito solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Seu coeficiente de partição (octanol/água) em pH 7,0 é de 0,42 comparados ao de 17,O do propranolol. É uma solução apirogênica, estéril, límpida, de incolor a amarelo claro.

Farmacologia Clínica

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é um agente bloqueador do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardiosseletivo) com um rápido início de ação e duração muito curta, sem atividade simpatomimética intrínseca ou estabilizadora de membrana significativa em doses terapêuticas. Sua meia-vida de eliminação, após infusão intravenosa, é de aproximadamente 9 minutos. Cloridrato de Esmolol (substância ativa) inibe os receptores beta, localizados principalmente no músculo cardíaco, mas este efeito não é absoluto e em doses mais elevadas, ocorre a inibição dos receptores beta2 localizados principalmente na musculatura bronquiolar e vascular.

Farmacocinética e Metabolismo

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) é rapidamente metabolizado por hidrólise da ligação éster, principalmente pelas esterases do citosol das hemácias e não pelas colinesterases plasmáticas ou pela acetilcolinesterase da membrana eritrocitária. A depuração corpórea total no homem é de cerca de 20 L/kg/h, que é muito maior do que o trabalho cardíaco; assim, o metabolismo do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) não é limitado pela velocidade do fluxo sanguíneo dos tecidos de metabolização, tais como fígado, ou afetada pelo fluxo sanguíneo hepático ou renal. Cloridrato de Esmolol (substância ativa) tem uma meia-vida de distribuição rápida de aproximadamente 2 minutos e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 minutos.

Usando uma dose de ataque apropriada, os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) para doses de 50-300 mcg/kg/min (0,05-0,3 mg/kg/min) são obtidos dentro de cinco minutos. (O equilíbrio é atingido em, aproximadamente, 30 minutos sem a dose de ataque).

Os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) aumentam linearmente acima desta faixa de dose e as cinéticas de eliminação são independentes da dose acima desta faixa.

Os níveis sanguíneos de equilíbrio são mantidos durante a infusão, mas diminuem rapidamente após seu término.

Devido à sua meia-vida curta, os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) podem ser rapidamente alterados pelo aumento ou diminuição da velocidade de infusão e rapidamente eliminados pela descontinuação da infusão.

Consistente com a alta velocidade de metabolismo estabelecido no sangue pelo Cloridrato de Esmolol (substância ativa), menos de 2% da droga são excretados inalterados na urina. No intervalo de 24 horas do final da infusão, aproximadamente 73-88% da dose são eliminados pela urina como metabólito ácido de Cloridrato de Esmolol (substância ativa).

O metabolismo do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) resulta na formação do ácido livre correspondente e metanol. Foi demonstrado em animais que o metabólito ácido tem, aproximadamente, 111.500 da atividade do esmolol e, em voluntários normais, seus níveis sanguíneos não correspondem ao nível de betabloqueio. O metabólito ácido tem uma meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 3,7 horas, sendo excretado na urina com uma velocidade de depuração aproximadamente equivalente à velocidade da filtração glomerular. A excreção do metabólito é significativamente diminuída em pacientes com disfunção renal, com aumento da meia-vida de eliminação de cerca de dez vezes em relação à de indivíduos normais, estando os níveis plasmáticos consideravelmente elevados.

Os níveis sanguíneos do metanol, monitorizados em indivíduos recebendo Cloridrato de Esmolol (substância ativa) por até 6 horas, na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), e 24 horas, na dose de 150 mcg/kg/min (0,15 mg/kg/min), aproximaram-se dos níveis endógenos, tendo sido inferiores a 2% dos níveis geralmente associados com toxicidade do metanol.

Cloridrato de Esmolol (substância ativa) mostrou ligar-se em 55% às proteínas plasmáticas humanas, enquanto o metabólito ácido liga-se em apenas 10%.

Farmacodinâmica

Os estudos de farmacologia clínica em voluntários normais têm confirmado a atividade betabloqueadora do Cloridrato de Esmolol (substância ativa), mostrando redução da frequência cardíaca em repouso e durante exercício e atenuação dos aumentos de frequência cardíaca induzidos pelo isoproterenol.

Os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) correlacionam-se com a extensão de bloqueio beta. Após o término da infusão, observa-se uma recuperação substancial do bloqueio beta em 10-20 minutos.

Em estudos de eletrofisiologia humana, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) produziu efeitos típicos de um betabloqueador: diminuição da frequência cardíaca, aumento na duração do ciclo sinusal, prolongamento do tempo de recuperação do nódulo sinusal, prolongamento do intervalo AH durante o ritmo sinusal normal e durante a frequência atrial e um aumento na duração do cicio anterógrado de Wenckebach.

Em pacientes submetidos a angiografia radionuclídea, Cloridrato de Esmolol (substância ativa), nas doses de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min), produziu reduções na frequência cardíaca, na pressão arterial sistólica, no produto pressão/frequência, fração de ejeção ventricular esquerda e direita e índice cardíaco em repouso, que foram semelhantes em magnitude aos produzidos pelo propranolol intravenoso (4 mg).

Durante o exercício, o Cloridrato de Esmolol (substância ativa) produziu reduções na frequência cardíaca, no produto pressão/frequência e índice cardíaco, que foram também semelhantes àquelas produzidas pelo propranolol, mas provocou uma queda significativamente maior na pressão arterial sistólica. Em pacientes submetidos a cateterização cardíaca, a dose terapêutica máxima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) produziu efeitos semelhantes e, além disso, houve aumentos clinicamente não-significativos na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão capilar pulmonar encunhada. Trinta minutos após a descontinuação da infusão de Cloridrato de Esmolol (substância ativa), todos os parâmetros hemodinâmicos haviam retomado aos níveis pré-tratamento.

A cardiosseletividade relativa do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foi demonstrada em 10 pacientes portadores de asma leve. As infusões de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) (100, 200 e 300 mcg/kg/min (0, 1, 0,2 e 0,3 mg/kg/min) produziram aumentos nãosignificativos na resistência específica das vias aéreas, em comparação com placebo. Na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), Cloridrato de Esmolol (substância ativa) produziu um ligeiro aumento na sensibilidade broncomotora a estímulos de ar seco.

Esses efeitos não foram clinicamente significativos, sendo Cloridrato de Esmolol (substância ativa) bem tolerado por todos os pacientes.

Seis dos pacientes também receberam propranolol intravenoso, sendo que dois apresentaram broncoespasmo sintomático com a dose de 1 mg, necessitando de tratamento com broncodilatador. Outro paciente, tratado com propranolol, também experimentou broncoespasmo induzido por ar seco. Nenhum efeito adverso pulmonar foi observado nos pacientes com DPOC que receberam doses terapêuticas de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) para tratamento de taquicardia supraventricular (51 pacientes) ou em condições perioperatórias (32 pacientes).

Taquicardia Supraventricular

Em dois estudos comparativos controlados, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) com placebo e propranolol, doses de manutenção de 50 a 300 mcg/kg/min (0,5 a 0,3 mg/kg/min) de Cloridrato de Esmolol (substância ativa) mostraram-se mais efetivas do que as de placebo e, aproximadamente tão eficazes quanto o propranolol, 3-6 mg administrado em injeções em bolo, no tratamento da taquicardia supraventricular, principalmente fibrilação atrial e "flutter" atrial.

A maioria desses pacientes desenvolveu essas arritmias no período pós-operatório. Cerca de 60-70% dos pacientes tratados com Cloridrato de Esmolol (substância ativa) apresentaram o efeito terapêutico desejado (uma redução de 20% na frequência cardíaca, uma diminuição na frequência cardíaca para menos do que 100 bpm, ou raramente, conversão a RSN), sendo que, aproximadamente, 95% dos que responderam, o fizeram na dose de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) ou menos.

A dose eficaz média do Cloridrato de Esmolol (substância ativa) foi de, aproximadamente, 100-115 mcg/kg/min (0,1-0,115 mg/kg/min) nos dois estudos. Outros estudos multicêntricos controlados em relação ao estado basal apresentaram resultados essencialmente semelhantes. Na comparação com propranolol, aproximadamente 50% dos pacientes em ambos os grupos, Cloridrato de Esmolol (substância ativa) e propranolol, eram concomitantemente tratados com digoxina. As velocidades de resposta foram ligeiramente maiores com ambos os betabloqueadores nos pacientes tratados com digoxina.

Em todos os estudos ocorreram diminuições significativas da pressão arterial em 20-50% os pacientes, que foram identificados tanto como relatos de reações adversas pelos investigadores, como pela observação de uma pressão sistólica inferior a 90 mm Hg ou pressão diastólica menor do que 50 mmHg.

hipotensão foi sintomática (principalmente diaforese ou tontura) em aproximadamente 12% dos pacientes, tendo a terapia sido descontinuada em, aproximadamente, 11 % dos pacientes, cerca da metade dos quais estava sintomática.

Em comparação com o propranolol, a hipotensão foi aproximadamente 3 vezes mais frequente com Cloridrato de Esmolol (substância ativa) (53% vs. 17%). A hipotensão foi rapidamente reversível com a diminuição da velocidade de infusão ou após descontinuação da terapia com Cloridrato de Esmolol (substância ativa). Tanto para Cloridrato de Esmolol (substância ativa) como para o propranolol, a hipotensão foi menos frequentemente relatada em pacientes recebendo digoxina concomitantemente.



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