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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


PEMETREXEDE DISSÓDICO HEMIPENTAIDRATADO


Para que serve o Pemetrexede Dissódico

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), em combinação com a cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável ou não passível de cirurgia curativa.

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), em combinação com cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), como agente isolado, é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), como agente isolado, após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

Contraindicação do Pemetrexede Dissódico

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é contraindicado para pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação. 

Como usar o Pemetrexede Dissódico

Considerações importantes

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções para infusão de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) devem ser feitos com precaução, na capela de fluxo laminar.

O uso de luvas é recomendado.

Se a solução de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão.

Se Pemetrexede Dissódico (substância ativa) entrar em contato com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de agentes antineoplásicos. Não há um consenso se todos os procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou recomendados. 

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não é vesicante. Não há um antídoto específico para o extravasamento de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Até o momento, houve alguns relatos de extravasamento de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), que não foram avaliados como graves.

O extravasamento de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser tratado conforme a prática padrão local para extravasamento de agentes não vesicantes.

Preparo para a administração da infusão intravenosa 

  1. Usar técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) para administração intravenosa. 
  2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Cada frasco contém 100 mg ou 500 mg de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), além de um excesso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) para possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no rótulo. 
  3. Antes da administração, reconstituir o frasco de 500 mg de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) com 20 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Reconstituir cada frasco de 100 mg com 4,2 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Girar suavemente cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. A solução resultante é clara e pode ter coloração amarelada ou verde-amarelada sem afetar a qualidade do produto. O pH da solução reconstituída de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) está entre 6,6 e 7,8. 
  4. É necessária a diluição posterior.
  5. O volume adequado da solução reconstituída de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser diluído posteriormente para 100 mL com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante) e administrado como infusão intravenosa em 10 minutos. 
  6. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas, não administrar. 
  7. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa), bem como o diluente recomendado, não contêm agentes microbianos. Por esse motivo, recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30ºC). Descartar qualquer porção não usada. 

A reconstituição e posterior diluição antes da infusão intravenosa somente é recomendada com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante). O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio, incluindo Ringer Lactato e Ringer, que não devem ser, portanto, usados. A coadministração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) com outras drogas e diluentes não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

Posologia

Mesotelioma Pleural Maligno 

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão intravenosa em 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser continuado até a progressão da doença de base. 

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático 

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m2 por infusão, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final de administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser continuado até a progressão da doença de base. 

Agente isolado

A dose recomendada de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de 500 mg/m2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser continuado até a progressão da doença de base. 

Regime pré-medicação 

Corticosteroides

Erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas. Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por via oral, duas vezes ao dia (8 mg ao dia), no dia anterior, no dia da administração e no dia seguinte à dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Suplementação vitamínica

Para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) devem ser instruídos a tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7 dias antes da primeira dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se completarem 21 dias após a última dose do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas).

As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o dia da administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12 foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usada nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg). 

Monitoramento laboratorial e recomendações para a redução da dose 

Monitoramento

É recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de cada dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Os exames bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções hepática e renal. 

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser >1.500 células/mm3 e de plaquetas > 100.000 células/mm3 antes da administração de cada ciclo. 

Recomendações para redução da dose

O ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade não hematológica máxima no ciclo anterior.

O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. À recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as diretrizes das Tabelas 12 a 14 para o uso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado ou em combinação com a cisplatina. 

Tabela 12: Alteração da dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (agente isolado ou em combinação) e cisplatina –Toxicidades Hematológicas

Nadir de CAN < 500/mm3 e nadir de plaquetas >50.000/mm3 

75% da dose anterior (Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

Nadir de plaquetas < 50.000/mm3 sem sangramento ndependentemente da contagem de neutrófilos 

75% da dose anterior (Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

Nadir de plaquetas < 50.000/mm3 com sangramentoa, independentemente da contagem de neutrófilos 

50% da dose anterior (Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina) 

a Estes critérios atendem a definição da versão 2.0 do CTC (NCI 1998) do > sangramento Grau 2 do CTC. 

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas (excluindo neurotoxicidade) Grau > 3, o tratamento deve ser suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retorne ao valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela 13. 

Tabela 13: Alteração da dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa)(agente isolado ou em combinação) e cisplatina –Toxicidades Não Hematológicasa,b:

Grau de toxicidade (CTC)

Dose de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (mg/m2)

Dose de cisplatina (mg/m2)

0-1

100% da dose anterior

100% da dose anterior

2

100% da dose anterior

50% da dose anterio

A terapia com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após 2 reduções de dose ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou 4. 

Pacientes geriátricos

Nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65 anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos quando comparados a pacientes mais jovens. Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para essa população de pacientes. 

Pacientes com insuficiência renal

Nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um número insuficiente de pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a recomendação de dose para esse grupo de pacientes.

Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) [usar a fórmula padrão de Crockcroft e Gault ou a taxa de filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance sérico Tc99m – DPTA]. 

Reações Adversas do Pemetrexede Dissódico

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação com cisplatina no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis que foram relatados em > 5% dos 168 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina e Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e 163 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0, do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade, exceto o termo diminuição do clearance de creatinina. 
** Derivado do termo “renal/geniturinário – outro” do CTC. 
*** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatadas como Grau 1 ou 2. 

Muito comum >10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina). 

A toxicidade clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e < 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina inclui: aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, dor no peitopirexia e urticária. 

A toxicidade clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina inclui arritmia e neuropatia motora. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação com cisplatina no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e gencitabina. Todos os pacientes receberam a terapia do estudo como tratamento inicial de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento. 

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade (versão 2.0). 
** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatados como Grau 1 ou 2. 

Muito comum > 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e cisplatina). 

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em ≥ 1% e < 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO), aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do clearance de creatinina. 

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em < 1% (incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no peito, arritmia e neuropatia motora. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina 

A tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 441 pacientes randomizados para receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP estádio IIIb ou IV e receberam quimioterapia prévia a base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento. 


* Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade. 

Muito comum ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com Pemetrexede Dissódico (substância ativa)). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer Grau relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance de creatinina, constipaçãoedema, alopecia, aumento da creatinina, prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e diminuição da taxa do filtrado glomerular. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: neutropenia febril, reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora, eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia supraventricular. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático 

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis relatados em > 5% dos 265 pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado, com suplementação de ácido fólico e vitamina B12 e dos 276 pacientes randomicamente designados para receber docetaxel como agente isolado. Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático haviam recebido um esquema prévio de tratamento. 


* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 2.0). 
** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), alopecia deve ser somente relatada como Grau 1 ou 2. 

Muito comum ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com Pemetrexede Dissódico (substância ativa)). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e <5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: neuropatia sensorial, neuropatia motora, dor abdominal, creatinina aumentada, neutropenia febril, infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui arritmias supraventriculares. 

As toxicidades laboratoriais Graus 3 e 4 clinicamente relevantes foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de fase 2 com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado (N=164) e o estudo de fase 3 com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado, com exceção da neutropenia (12,8% versus 5,3%, respectivamente) e elevação da alanina aminotransferase (15,2% versus 1,9%, respectivamente). Provavelmente, essas diferenças ocorreram por diferenças na população de pacientes, uma vez que os estudos de fase 2 incluíram pacientes que receberam múltiplos tratamentos para o câncer de mama e também pacientes com câncer de mama virgem de quimioterapia, as quais tinham metástase hepática e/ou testes de função hepática basal anormais. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua com Pemetrexede Dissódico (substância ativa)) 

A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis, considerando a possibilidade de estarem relacionados com a medicação em estudo foram relatados em > 5% dos 800 pacientes randomicamente designados para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) na manutenção como agente isolado e 402 pacientes randomicamente designados para receber placebo.

Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas em estadio IIIB ou IV, receberam terapia de manutenção imediatamente após 4 ciclos de tratamento a base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento. 

* Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 3.0). 
** Integrada as tabelas de reações adversas combinando os resultados dos estudos de manutenção com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=663) e os estudos de continuação e manutenção com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=539). 
*** Nenhum dos efeitos indesejáveis acima foi grau 5. 

Muito comum >10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação para Pemetrexede Dissódico (substância ativa). A única exceção foram os leucócitos, que foi mantido um perfil hematológico mais completo). 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e < 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: edema, diarreia, infecção, diminuição das plaquetas, constipação, febre (na ausência de neutropenia), creatinina aumentada, aumento da lacrimação, alopecia, prurido/coceira, diminuição do clearance de creatinina, redução da taxa de filtração glomerular, tontura, doença da superfície ocular (incluindo conjuntivite), neutropenia febril e neuropatia motora. 

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) inclui: falência renal, reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme, embolismo pulmonar e arritmias supraventriculares. 

Dados adicionais de estudos clínicos 

Em estudos clínicos, sepsis que, em alguns casos foi fatal, ocorreu em aproximadamente 1% dos pacientes. 

Nos estudos clínicos com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foram relatados casos incomuns de esofagite

Dados pós-comercialização 

Reações raras (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000) 

Sistemas sanguíneo e linfático

Raros casos de anemia hemolítica auto-imune têm sido relatados em pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Gastrointestinal

Raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Transtorno em geral e condições do local de administração 

Raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros casos de retorno de radiação foram relatados em pacientes que receberam previamente radioterapia. 

Respiratório

Raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Pele

Raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais. 

Atenção: este produto é um medicamento que possui novas indicações terapêuticas e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Pemetrexede Dissódico

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3 (transportador de ânion orgânico 3).

A administração concomitante de drogas e/ou substâncias nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo do clearance de pemetrexede. 

Os resultados de estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos sugerem que Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não causaria interações clinicamente significantes com drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. 

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12 intramuscular ou pela administração concomitante de cisplatina. O clearance total de platina não é afetado pela administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses moderadas possam ser administrados concomitantemente com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina >80 mL/min), deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores, no dia e 2 dias seguintes à administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e AINES com meia-vida longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5 dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Se a administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente mielossupressão e toxicidade gastrointestinal. 

Aspirina administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito de doses maiores de Aspirina sobre a farmacocinética de pemetrexede é desconhecido. 

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais. 

Uma vez que Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de administração intravenosa, a interação com alimento é improvável. 

Precauções do Pemetrexede Dissódico

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) pode suprimir a função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é normalmente a toxicidade dose-limitante. 

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B12 foi administrado. Portanto, os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina B12concomitantemente ao tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como medida para reduzir a toxicidade relacionada ao tratamento.

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado primariamente sem alteração através da excreção renal. Há experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural e ascite) com o uso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é desconhecido. Um estudo Fase 2 de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em 31 pacientes com tumor sólido e presença estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no terceiro espaço antes do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser considerada, mas não deve ser imprescindível. 

Exames laboratoriais

Hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados no nadir e na recuperação; nos estudos clínicos os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e 15 de cada ciclo.

Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a menos que a CAN (Contagem Absoluta de Neutrófilos) seja > 1.500 células/mm3, a contagem de plaquetas seja > 100.000 células/mm3 e o clearance de creatinina seja > 45 mL/min. 

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial carcinogênico de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mostrou ser clastogênico no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de ames). 

A administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) a camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal, ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato em fenda. A administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) intravenoso na dose ≥ 0,1 mg/Kg/dia a camundongos machos (cerca de 1/1.666 da dose em mg/m2 recomendada para humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespermia e atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar fadiga. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Pacientes pediátricos

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes. 

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez categoria D.

O uso de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser evitado em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto.

Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal. 

Não é conhecido se Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Ação do Pemetrexede Dissódico

Resultados de eficácia

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75 mg/m2, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o término da administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 a todos os pacientes. 

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela 1. 

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do estudo com Mesotelioma Pleural Maligno:

aApenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão independente.
b Escala de Performance Status de Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os pacientes tratados e randomizados, independentemente da suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a suplementação desde a admissão no estudo. 

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma Pleural Maligno:

*Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes (N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11 versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um achado ao acaso. 

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina foi maior do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina comparado ao grupo controle. 

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4  ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa)/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico (substância ativa)/cisplatina e cisplatina, respectivamente).

Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade de dose relativa de 93% da especificada no protocolo; pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa)) receberam 94% da intensidade da dose planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam intensidade de dose de 96%. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa), em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estádios IIIb e IV), como quimioterapia inicial. Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que não receberam quimioterapia prévia com estádio IIIb/IV de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação com cisplatina (AC) versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 após a administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na dose de 1.250 mg/m2 no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 após administração de gencitabina, no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona. 

As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão naTabela 3. As características demográficas e das doenças foram bem equilibradas. 

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina:

Característica do paciente

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina (AC) (N=862)

Gencitabina mais cisplatina 
(GC) (N=863)

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

61,1 (28,8-83,2)

61,0 (26,4-79,4) 

Sexo (%)

Homem/Mulher

70,2%/29,8% 

70,2%/29,8% 

Origem (%)

Caucasiano

669 (77,6%) 

680 (78,8%) 

Hispânico

27 (3,1%) 

23 (2,7%) 

Asiático

146 (16,9%) 

141 (16,3%)

Descendente de africano

18 (2,1%)

18 (2,1%)

Estádio à admissão

IIIb/IV

23,8%/76,2%

24,3%/75,7%

Histologia

CNPC não escamosasa

23,8%/76,2%

24,3%/75,7% 

Adenocarcinoma 

436 (50,6) 

411 (47,6) 

Células grandes 

76 (8,8%) 

77 (8,9%) 

Outrob 

106 (12,3%) 

146 (16,9%) 

Escamosas 

244 (28,3%) 

229 (26,5%) 

ECOG PSc,d 

0/1 

35,4%/64,6% 

35,6%/64,3% 

Histórico de tabagismo

Sempre/nunca foi fumante 

83,1%/16,9% 

83,9%/16,1% 

aInclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com tipo células escamosas. 
bO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. 
cEastern Cooperative Oncology Group Performance Status. 
dNão foi reportado ECOG PS para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais cisplatina. 
eO histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e N=759 para o braço de gencitabina mais cisplatina). 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina receberam 94,8% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e de 10,3 meses no grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco ajustado de 0,94. 

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População ITT:

  Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais 
cisplatina (N=862)

Gencitabina mais cisplatina 
(N=863) 

Sobrevida Global Mediana (95% IC)

10,3 meses (9,8-11,2) 

10,3 meses (9,6-10,9) 

Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b (95% IC)

0,94 (0,84-1,05)

Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC)

4,8 meses (4,6-5,3)

5,1 meses (4,6-5,5) 

Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a,b (95% IC)

1,04 (0,94-1,15

Taxa de Resposta Global (95% IC)

27,1% (24,2-30,1)

24,7% (21,8-27,6) 

a Ajustado para sexo, estadio, base de diagnóstico e Performance Status. 
Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC. 

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa), agente isolado para segunda linha e estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na histologia também foram observadas. 

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos:

a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC. 
b Não ajustado para múltiplas comparações. 
c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da doença e base para diagnóstico patológico (histopatológico/citopatológico). 
d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estádio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. 

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com CPCNP estádio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou placebo imediatamente após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m2no Dia 1 em cada ciclo de 21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona. 

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em relação ao placebo. A SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os braços do estudo. 

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das Características dos Pacientes no estudo de CPCNP:

Característica do paciente 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=441) 

Placebo (N=222) 

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

60,0 (25,6-82,6)

60,4 (35,4-78,5)

Sexo

Homem/Mulher

73,0%/27,0%

72,5%/27,5%

Origem étnica

Caucasiano

279 (63,3%)

149 (67,1%)

Asiático

104 (23,6%)

50 (22,5%)

Descendente de africano

58 (13,2%)

23 (10,4%)

Estádio à admissãoa

IIIb/IV

18,0%/82,0%

21,2%/78,8%

Histologia (%)

CNPC não escamosasb

325 (73,7%)

156 (70,3%)

Adenocarcinoma

222 (50,3%)

106 (47,7%)

Células grandes

10 (2,3%)

10 (4,5%)

Outroc

93 (21,1%)

40 (18,0%)

Células escamosas

116 (26,3%)

66 (29,7%)

ECOG PSd

0/1

40,1%/59,9%

38,3%/61,7%

Histórico de tabagismoe

Sempre/nunca foi fumante

74,1%/25,9%

71,5%/28,5%

Tempo entre o início da introdução do tratamento e a randomização do estudo (meses)

Mediana (intervalo)

3,25 (1,6-4,8) 

3,29 (2,7-5,1) 

a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e N=222 para o braço placebo. 
Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias. 
c O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas. 
d Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e N=222 para o braço placebo. 
e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e N=221 para o braço placebo. 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥ 6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%: 0,49-0,73), valor de p < 0,00001].

Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37-0,60)].

Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede Dissódico (substância ativa) não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC 95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para Pemetrexede Dissódico (substância ativa) baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha. 

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela 8. 

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. Placebo em CPCNP – População ITT:

Parâmetro de eficáciaa,b

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=441) 

Placebo (N=222) 

Sobrevida Global Mediana(95% IC)

13,4 meses (11,9-15,9) 

10,6 meses (8,7-12,0) 

Coeficiente de risco c (HR) (95% IC)

0,79 (0,65-0,95)

Valor de p

p=0,012 

Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC)

4,0 meses (3,1-4,4) 

2,0 meses (1,5-2,8)

Coeficiente de risco c (HR) (95% IC)

0,60 (0,49-0,73)

Valor de p

p < 0,00001

a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.
b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa) N=387, Placebo N=194). 
c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço placebo do estudo. 

Tabela 8: Tratamento de Manutenção Eficácia em CPCNP por Subgrupos Histológicosa:

a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Todos os resultados não ajustados para múltiplas comparações. 
b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa) N=387, Placebo N=194). 
c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do queno braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do estudo. 
d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m2 e docetaxel foi administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75 mg/m2. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9. 

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP:

Características dos pacientes

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=283

Docetaxel (N=288)

Idade (anos)

Mediana (intervalo)

59 (22-81)

57 (28-87)

Sexo (%)

Homem/Mulher

68,6/31,4

75,3/24,7

Estádio à admissão (%)

III/IV

25,1/74,9

25,3/74,7

Diagnóstico/Histologia (%)

Adenocarcinoma

154 (54,4)

142 (49,3)

Células escamosas

78 (27,6)

94 (32,6)

Broncoalveolar

4 (1,4)

1 (0,3)

Outro

47 (16,6)

51 (17,7)

Performance status (%)a

0-1

234 (88,6)

240 (87,6)

2 30 (11,4)

34 (12,4)

aNão foi reportado o Performance Status para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e N=274 para o braço de docetaxel. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e de 7,9 meses no braço de docetaxel, com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. docetaxel para CPCNP – População ITT:

  Pemetrexede Dissódico (substância ativa) (N=283) 

Placebo (N=288) 

Sobrevida Global Mediana(95% IC)

8,3 meses (7,0-9,4) 

7,9 meses (6,3-9,2)

Coeficiente de risco (HR) (95% IC)

0,99 (0,82-1,20)

Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC

2,9 meses (2,4-3,1) 

2,9 meses (2,7-3,4)

Coeficiente de risco (HR) (95% IC)

0,97 (0,82-1,16)

Taxa de Resposta Global (95% IC)

8,5% (5,2-11,7) 

8,3% (5,1-11,5) 

Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de manutenção. 

Tabela 11: Sobrevida Global para Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos Histológicos, População ITT:

aUm HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa). 
b Não ajustado para múltiplas comparações. 
HRs ajustados por ECOG PS, tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo. 
d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
eO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Características Farmacológicas

Descrição

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) hemipentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido glutâmico hemipentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com fórmula molecular C20H19N5Na2O6.2,5H2O e peso molecular de 516,42. 

Propriedades farmacodinâmicas

Estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilatosintetase (TS), da diidrofolatoredutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase.

Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da droga nas células malignas. 

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a cisplatina. 

Propriedades farmacocinéticas

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min). 

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento. 

Farmacocinética em populações especiais

Idade

Não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos. 

Sexo

A farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres. 

Raça

A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos. 

Pediátrico

Pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos. 

Insuficiência hepática

Não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos. 

Insuficiência renal

clearance plasmático de pemetrexede na presença de cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min. 



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