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RESULTADOS: 4

  •     ONCOEXPRESS
  •      BONEFÓS
  •      Apresentação: 400 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS POLIET OPC X 30
  •      Princípio Ativo: CLODRONATO DISSÓDICO...
  •      Fabricante: BAYER S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7891106904131
     
    PMC: 508.77
  •      R$ 388.00
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      BONEFÓS
  •      Apresentação: 400 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS POLIET OPC X 30
  •      Princípio Ativo: CLODRONATO DISSÓDICO...
  •      Fabricante: BAYER S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7891106904131
     
    PMC: 508.77
  •      R$ 399.00
     
  •     AGILLE MEDICAMENTOS
  •      BONEFÓS
  •      Apresentação: 60 MG/ML SOL INJ CT 5 AMP VD INC X 5 ML
  •      Princípio Ativo: CLODRONATO DISSÓDICO...
  •      Fabricante: BAYER S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7891106904148
     
    PMC: 655.36
  •      R$ 400.90
     
  •     ONCOEXPRESS
  •      BONEFÓS
  •      Apresentação: 60 MG/ML SOL INJ CT 5 AMP VD INC X 5 ML
  •      Princípio Ativo: CLODRONATO DISSÓDICO...
  •      Fabricante: BAYER S.A.
  •      Categoria: Referência
  •      EAN:  7891106904148
     
    PMC: 655.36
  •      R$ 599.00
     



 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


CLODRONATO DISSÓDICO


Para que serve o Clodronato Dissódico

Clodronato dissódico (substância ativa) é indicado para o tratamento do aumento da reabsorção óssea devido às doenças malignas com ou sem hipercalcemia.

Contraindicação do Clodronato Dissódico

Clodronato dissódico (substância ativa) é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao clodronato dissódico ou a qualquer um dos demais componentes do produto e no tratamento concomitante com outros bisfosfonatos.

Como usar o Clodronato Dissódico

O clodronato é eliminado principalmente pela via renal. Portanto, deve ser mantida hidratação adequada durante o tratamento com Clodronato dissódico (substância ativa)

As cápsulas de Clodronato dissódico (substância ativa) devem ser ingeridas inteiras.

A dose diária de 1.600 mg deve ser ingerida de uma só vez. Quando a dose diária for maior que 1.600 mg, a dose excedente deve ser ingerida separadamente, em uma segunda tomada, como descrito abaixo.

Tanto a dose única diária como a primeira dose devem ser ingeridas preferencialmente no período da manhã em jejum, com um copo de água. Após a tomada do medicamento, o paciente deve evitar a ingestão de alimentos, bebidas (exceto água) ou qualquer outro medicamento (oral) por uma hora.

Quando a dose diária é dividida em duas tomadas, a primeira dose deve ser ingerida conforme as recomendações acima. A segunda deve ocorrer entre as refeições, no mínimo duas horas após e uma hora antes de comer, beber (exceto água) ou ingerir qualquer outro medicamento.

Clodronato dissódico (substância ativa) não deve ser ingerido com leite, alimentos ou medicamentos contendo cálcio ou outros cátions bivalentes porque eles diminuem a absorção do clodronato.

Pacientes adultos com função renal normal:

Tratamento de hipercalcemia devido à doença maligna

Recomenda-se a utilização de infusão intravenosa para o tratamento de hipercalcemia associada à doença maligna. No entanto, quando se utiliza a terapêutica oral para tratar a hipercalcemia, deve ser administrada uma dose inicial elevada, de 2.400 ou 3.200 mg por dia e, conforme a resposta individual, as doses devem ser gradualmente reduzidas até 1.600 mg por dia, com o objetivo de manter o cálcio sérico em níveis normais.

Tratamento de osteólise devido à doença maligna sem hipercalcemia

Quando a terapia oral é utilizada para tratar o aumento da reabsorção óssea sem hipercalcemia, a dose deve ser individualizada. Recomenda-se iniciar o tratamento com 1.600 mg ao dia. Se clinicamente necessário, a dose pode ser aumentada, não devendo exceder os 3.200 mg por dia.

Pacientes com insuficiência renal:

O clodronato é eliminado principalmente pelos rins. Portanto, deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal. Doses diárias maiores que 1.600 mg não devem ser usadas de maneira contínua.

Recomenda-se que a dose de clodronato seja reduzida conforme a tabela abaixo:

Grau de Insuficiência renal

Depuração de creatinina mL/min

Dose

Leve

50 – 80

1.600 mg diariamente (não é recomendada a redução da dose)

Moderado

30 – 50

1.200 mg diariamente

Grave

< 30

800 mg diariamente

Crianças:

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no tratamento de pacientes pediátricos.

Idosos:

Não existem recomendações especiais para idosos. Estudos clínicos incluíram pacientes com idade superior a 65 anos e nenhuma reação adversa específica desta faixa etária foi relatada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas do Clodronato Dissódico

A reação mais comumente relatada é diarreia, que geralmente é leve e ocorre mais frequentemente com doses mais elevadas.

Em um estudo clínico randomizado, controlado com placebo, que investigou a prevenção de metástases esqueléticas em câncer de mama primário operável, 1.079 pacientes foram avaliados com relação à segurança, e diarreia sem gravidade foi o único evento adverso significativamente mais comum no grupo do clodronato (1.600 mg/dia por dois anos) comparado com o grupo do placebo. Em um estudo randomizado controlado com placebo com 5.592 pacientes com idade de 75 anos ou mais, recebendo 800 mg de clodronato por dia por três anos para a prevenção de fraturas devido à osteoporose, somente diarreia, náusea e vômito foram aumentados quando comparados com o placebo.

Estas reações adversas podem ocorrer tanto com o tratamento oral quanto intravenoso, entretanto a frequência das reações pode diferir.

Classificação por sistema corpóreo

Comum ≥ 1/100 a < 1/10

Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Distúrbios nutricionais e do metabolismo

Hipocalcemia assintomática

Hipocalcemia sintomática. 

Aumento do hormônio da paratireoide sérico associado com redução do cálcio sérico.

Aumento da fosfatase alcalina sérica*.

Distúrbios Gastrointestinais

Diarreia**
Náusea**
Vômito**
-

Distúrbios hepatobiliares

Aumento das transaminases usualmente dentro do intervalo normal

Aumento das transaminases excedendo duas vezes o intervalo normal sem associação com função hepática anormal

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

-

Reações de hipersensibilidade manifestadas como reações na pele

* Em pacientes com doença metastática, pode também ser devido à doença hepática e óssea.
** Normalmente leve.

Experiência pós-comercialização

Distúrbios oculares:

Têm sido reportadas uveítes com uso de Clodronato Dissódico (substância ativa) durante a experiência pós-comercialização. As reações listadas a seguir têm sido relatadas com outros bisfosfonatos: conjuntivite, episclerite e esclerite.

Conjuntivite somente foi reportada com Clodronato Dissódico (substância ativa) em um paciente tratado concomitantemente com outro bisfosfonato. Até o momento, episclerite e esclerite não têm sido relatadas.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Diminuição da função respiratória nos pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Reações de hipersensibilidade que se manifestam como distúrbios respiratórios.

Distúrbios renais e urinários:

Diminuição da função renal (aumento da creatinina sérica e proteinúria), lesões renais graves especialmente após infusão intravenosa rápida de doses elevadas de clodronato.

Foram relatados casos isolados de insuficiência renal, com resultados fatais em casos raros, especialmente com uso concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), mais frequentemente o diclofenaco.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos:

Foram relatados casos isolados de osteonecrose de mandíbula, principalmente em pacientes que foram tratados previamente com aminobisfosfonatos como zoledronato e pamidronato. Dor intensa no osso, nas articulações e⁄ou nos músculos foram reportados em pacientes recebendo Clodronato Dissódico (substância ativa). No entanto, esses casos têm sido pouco frequentes e, em estudos controlados com placebo, nenhuma diferença foi notada entre pacientes tratados com placebo e Clodronato Dissódico (substância ativa). O aparecimento dos sintomas varia de dias a muitos meses após o início do tratamento com Clodronato Dissódico (substância ativa).

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram reportadas com outros bisfosfonatos: fraturas subtrocantéricas atípicas e diáfisárias femorais. Até o momento, essas reações não foram reportadas com Clodronato Dissódico (substância ativa).

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma determinada reação e seus sinônimos e condições relacionadas. 

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Clodronato Dissódico

O uso concomitante de clodronato com outros bisfosfonatos é contraindicado.

Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato e analgésicos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), mais frequentemente o diclofenaco, está associado à disfunção renal.

Deve-se ter cautela no uso concomitante de clodronato com aminoglicosídeos, devido ao aumento do risco de hipocalcemia.

Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato com fosfato de estramustina aumenta a concentração sérica deste último em até 80%.

O clodronato forma complexos pouco solúveis com cátion bivalente. As cápsulas de clodronato não devem ser administradas com alimentos ou medicamentos que contêm cátions bivalentes (por exemplo, os antiácidos e produtos contendo ferro).

Precauções do Clodronato Dissódico

Deve ser mantida hidratação adequada durante o tratamento com clodronato, principalmente quando administrado por infusão intravenosa e em pacientes com hipercalcemia ou insuficiência renal.

Em pacientes com insuficiência renal, Clodronato dissódico (substância ativa) deve ser administrado com precauções adicionais.

Foi relatada osteonecrose de mandíbula, geralmente associada com extração de dente e/ou infecção local (incluindo osteomielite), em pacientes com câncer com esquema de tratamento incluindo bisfosfonatos intravenoso e oral. Muitos destes pacientes estavam recebendo também quimioterapia e corticosteroides.

Tratamento odontológico preventivo deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos nos pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, pouca higiene dental) e os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados enquanto os pacientes estiverem sendo tratados com bisfosfonatos.

Fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias femorais foram relatadas em terapia com bisfosfonatos, principalmente em pacientes em tratamento de longo prazo para osteoporose. Até o momento, essas fraturas não foram relatadas com Clodronato dissódico (substância ativa). Essas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer parte ao longo do fêmur desde logo abaixo do trocânter menor até um pouco acima do alargamento supracondilar. Essas fraturas ocorrem espontaneamente ou após trauma mínimo e alguns pacientes sentem dores na coxa ou na virilha, frequentemente associada com imagem característica de fraturas por stress, semanas a meses antes de apresentar-se com fratura femoral completa.

Frequentemente as fraturas são bilaterais; portanto o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura de diáfise do fêmur. Também tem sido relatada má cicatrização dessas fraturas.

A descontinuação da terapia com bisfosfanatos em pacientes com suspeita de fratura atípica do fêmur deve ser considerada dependendo da avaliação do paciente, baseado em uma avaliação individual risco/benefício.

Durante o tratamento com bisfosfonatos, os pacientes devem ser alertados a comunicar qualquer dor no quadril, coxa ou virilha e os pacientes com tais sintomas devem ser avaliados para uma fratura de fêmur incompleta.

Gravidez e lactação

Embora o clodronato atravesse a barreira placentária em animais, não se sabe se ele passa para o feto em humanos. Também não se sabe se causa danos ao feto ou se afeta a reprodução em humanos. Portanto, o clodronato não deve ser utilizado por gestantes, a menos que as vantagens terapêuticas superem claramente quaisquer riscos. Não se sabe se o clodronato é excretado com o leite materno. Uma vez que muitos medicamentos são excretados com o leite materno e devido ao potencial do clodronato para reações adversas clinicamente significativas em lactentes, não é recomendado amamentar durante o tratamento com clodronato.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Não são conhecidos.

Ação do Clodronato Dissódico

Resultados de Eficácia

Desenho e população do estudo

Foram realizados estudos clínicos abertos controlados randomizados utilizando as formulações orais e/ou intravenosa de clodronato. Estes estudos demonstraram que o clodronato possui eficácia clínica no tratamento de hipercalcemia maligna e osteólise induzida por tumor.

Resultados dos estudos

Hipercalcemia:

Em uma comparação cruzada duplo cega com placebo, foi administrado clodronato por via oral (3.200 mg/dia por quatro semanas) a cinco pacientes com hipercalcemia devido à metástase óssea de câncer de mama ou renal. Quatro dos cinco pacientes demonstraram rápida diminuição da concentração sérica de cálcio com o menor valor sendo alcançado dentro de 7 a 10 dias. A excreção do cálcio urinário diminuiu e foi observado um aumento na fosfatase alcalina sérica. O paciente remanescente desenvolveu paraplegia repentina no início da terapia com clodronato seguido por um aumento acentuado nos níveis séricos de cálcio e excreção do cálcio urinário; o clodronato foi capaz de reduzir o cálcio sérico e da urina a valores normais.

Em um segundo estudo comparativo cruzado duplo-cego de oito pacientes com hipercalcemia maligna, a administração de 3.200 mg de clodronato por dia, via oral, durante quatro semanas foi associada a uma rápida diminuição do valor médio sérico de cálcio a partir do terceiro dia (122 mg/L vs 105 mg/L de cálcio). Ao final do tratamento com clodronato, seis dos oito pacientes apresentaram níveis normais de cálcio. Houve uma diminuição na calciúria de 397 mg/g de creatinina/24 horas a 241 mg/g de creatinina/24 horas, mas não houve diminuição na hidroxiprolina e os níveis séricos de fósforo e PTH permaneceram normais.

O efeito do clodronato intravenoso (300 mg i.v. até sete dias) foi estudado em um ensaio paralelo, duplo-cego controlado com placebo em 36 pacientes com doenças malignas. Foi observado com clodronato um período de tempo significativamente mais curto para alcançar níveis séricos normais de cálcio; 15 de 18 pacientes alcançaram níveis normais versus três dos 14 pacientes tratados com placebo.

Em um ensaio semelhante randomizado controlado com placebo de 27 pacientes hipercalcêmicos (12 tratados com placebo; 10 com clodronato 12 mg/kg i.v. por 1 dia; e 5 com 4 mg/kg i.v. por 3 dias) houve uma redução significativa nos níveis séricos de cálcio de 0,70 mM/L após 4 mg/kg no dia 3 quando comparado às medidas basais. Não foram observadas alterações gerais estatisticamente significativas a partir do pré-tratamento no dia 3 no grupo placebo e no grupo recebendo 12 mg/kg por 1 dia.

Osteólise induzida por tumor:

Um estudo randomizado, duplo-cego controlado com placebo foi conduzido em pacientes com metástase óssea osteolítica de câncer de mama.

Os pacientes foram randomizados para receber 1.600 mg de clodronato por via oral diariamente ou um placebo idêntico adicionalmente à quimioterapia ou terapia hormonal por no máximo um ano. Cento e quarenta e quatro (n = 144) foram inscritos, dos quais 137 foram avaliáveis (69 com clodronato, 68 com placebo). Os grupos de paciente foram definidos por idade, ”performance status”, condição óssea (exceto fraturas anteriores no grupo de clodronato) e dor óssea. Em comparação ao placebo, o clodronato retardou significativamente o início de eventos ósseos (p = 0,05). O tempo médio para início de um novo evento ósseo foi 244 dias no grupo tratado com clodronato vs 180 dias no grupo tratado com placebo. Ainda em comparação aos pacientes tratados com placebo, os pacientes tratados com clodronato tiveram uma redução significativa no nível da escala de dor visual (p<0,01) e no uso de analgésicos (p = 0,02).

Em um estudo duplo-cego controlado com placebo com 173 pacientes com câncer de mama avançado, a administração oral de 1.600 mg/dia de clodronato durante três anos produziu reduções significativas sobre:

  • A incidência de hipercalcemia (28 vs 52 eventos/100 pacientes-ano, p<0,01);
  • A incidência de fraturas vertebrais (84 vs 124 eventos/100 pacientes-ano, p<0,025); e
  • O índice geral de eventos mórbidos incluindo hipercalcemia, fraturas e a necessidade de radioterapia para tratamento da dor relacionada ao osso (219 vs 305 eventos/100 pacientes-ano, p<0,001).

Foram observadas tendências a favor de clodronato para índices de fraturas não-vertebrais e necessidade de radioterapia para dor (particularmente dor óssea). Não foram observadas diferenças significativas de sobrevida entre os dois grupos.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O clodronato pertence à classe dos bisfosfonatos. É um análogo do pirofosfato natural. Os bisfosfonatos possuem elevada afinidade por tecidos mineralizados, como o ósseo. “In vitro”, eles inibem a precipitação do fosfato de cálcio, bloqueiam sua transformação em hidroxiapatita, retardam a agregação dos cristais de apatita em cristais maiores, assim como retardam a dissolução destes cristais.

No entanto, o mecanismo de ação mais importante do clodronato é o seu efeito inibitório sobre a reabsorção óssea osteoclástica. O clodronato inibe a reabsorção óssea induzida de várias maneiras. Em ratos em crescimento, verificou-se que a inibição da reabsorção óssea promovida por doses elevadas de clodronato causou o alongamento das metáfises de ossos longos.

Em ratas ovariectomizadas, a reabsorção óssea é inibida após administração subcutânea de baixas doses como, por exemplo, 3 mg/kg, uma vez por semana. Doses farmacológicas do clodronato previnem a redução da resistência óssea. A eficácia farmacológica do clodronato foi demonstrada em diferentes estudos pré-clínicos com modelos experimentais de osteoporose, inclusive por deficiência estrogênica. O clodronato demonstrou inibir a reabsorção óssea em uma relação dose-dependente sem causar efeitos deletérios sobre a mineralização ou sobre outros aspectos da qualidade óssea. O clodronato também inibe a reabsorção óssea presente na osteodistrofia renal experimental.

A habilidade do clodronato em inibir a reabsorção óssea em humanos foi estabelecida por meio de estudos histológicos, cinéticos e bioquímicos. No entanto, os mecanismos exatos da inibição da reabsorção óssea são parcialmente desconhecidos. O clodronato suprime a atividade dos osteoclastos, reduzindo a concentração do cálcio plasmático e a excreção urinária do cálcio e da hidroxiprolina. Em mulheres na pré e pós-menopausa, o clodronato previne a perda óssea no quadril e na espinha lombar, decorrentes do câncer de mama. Não foi observado qualquer efeito sobre a mineralização óssea normal de indivíduos tratados com clodronato isoladamente em doses capazes de promover a inibição da reabsorção óssea. Em pacientes portadores de câncer de mama e mieloma múltiplo foi observada diminuição do risco de fraturas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Como ocorre com outros bisfosfonatos, a absorção gastrointestinal do clodronato é baixa, aproximadamente 2%. Sua absorção é rápida e o pico da concentração sérica é atingido 30 minutos após uma única administração oral. Devido à elevada afinidade do clodronato pelo cálcio e outros cátions bivalentes, sua absorção é bastante reduzida quando administrado concomitantemente com alimentos ou medicamentos que contenham tais íons. Em um estudo comparativo, no qual a administração de clodronato 2 horas antes do café da manhã foi utilizada como referência, um intervalo entre a administração e o café da manhã de 0,5 h ou 1,0 h antes do café da manhã, reduziu a biodisponibilidade do clodronato, porém a diferença não foi estatisticamente significante (biodisponibilidade relativa de 69% e 91%, respectivamente). Além disso, há uma grande variação inter e intra-individual na absorção gastrointestinal do clodronato. Apesar da grande variação intra-individual na absorção do clodronato, a exposição ao mesmo permanece constante durante tratamentos prolongados.

Distribuição e eliminação

A ligação do clodronato à proteína plasmática é baixa e o volume de distribuição é de 20 a 50 L.

A eliminação plasmática do clodronato é caracterizada por duas fases distintas:

A fase de distribuição com meia-vida de aproximadamente 2 horas e a fase de eliminação, a qual é muito lenta devido à forte ligação do clodronato ao tecido ósseo. O clodronato é eliminado principalmente por via renal. Cerca de 80% do clodronato absorvido aparece na urina após alguns dias de sua administração. A fração ligada aos ossos, correspondente a cerca de 20% da quantidade absorvida, é excretada mais lentamente e a depuração renal corresponde a cerca de 75% da depuração plasmática.

Características dos pacientes

Uma vez que o clodronato atua sobre os ossos, não há uma relação clara entre sua concentração plasmática ou sanguínea com a atividade terapêutica ou reações adversas. Com exceção da insuficiência renal, a qual diminui a depuração renal do clodronato, o perfil farmacocinético do clodronato não é afetado por qualquer fator conhecido relacionado à idade, metabolismo de medicamentos ou outras condições patológicas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Estudos com doses únicas em camundongos e ratos forneceram os seguintes valores de DL50:

Administração oral

Administração intravenosa

> 3.600 mg/kg (camundongo)
2.200 mg/kg (rato)

160 mg/kg (camundongo)
120 mg/kg (rato)

Em camundongos e ratos, os sinais clínicos de toxicidade aguda consistem em diminuição da atividade motora, convulsões, inconsciência e dispneia. Em mini-porcos, uma dose intravenosa de 240 mg/kg foi tóxica após duas ou três infusões.

Tolerância sistêmica

Estudos de toxicidade em doses repetidas com duração de duas semanas a 12 meses foram realizados em ratos e mini-porcos. Poucas mortes foram reportadas nestes estudos. A administração intravenosa foi letal para ratos em doses diárias de 140 mg/kg e 160 mg/kg após um a sete dias. Em mini-porcos, a dose diária de 80 mg/kg após 7 a 13 dias causou vômito e fraqueza generalizada antes da morte. Em doses orais diárias de 100 a 480 mg/kg em ratos e 800 mg/kg em mini-porcos, não foi notada mortalidade relacionada à substância em teste.

Em estudos de toxicidade, o efeito do clodronato foi observado nos seguintes órgãos (alterações observadas entre parênteses): ossos (esclerose relacionada ao efeito farmacológico do clodronato); trato gastrointestinal (irritação), sangue (linfopenia, efeito na homeostase); rins (túbulos dilatados, proteinúria) e fígado (elevação das transaminases séricas).

Toxicidade reprodutiva

Em estudos com animais, o clodronato não causou danos ao feto, mas altas doses diminuíram a fertilidade em machos. Após um mês de administração subcutânea a ratos neonatos, foram encontradas alterações esqueléticas semelhantes à osteopetrose, relacionadas aos efeitos farmacológicos do clodronato.

Potencial genotóxico e tumorigenicidade

O clodronato não demonstrou potencial genotóxico. Nenhum efeito carcinogênico tem sido observado em estudos com ratos e camundongos.



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