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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


RETAPAMULINA


Para que serve o Retapamulina

A Retapamulina (substância ativa) é indicada para o tratamento tópico de curta duração das seguintes infecções bacterianas da pele e de suas estruturas

  • Impetigo primário;
  • Lesões traumáticas com infecção secundária, como pequenas lacerações, abrasões e ferimentos suturados.

A suscetibilidade in vitro a antibióticos varia geograficamente e com o tempo. A situação local sempre deve ser considerada na seleção de um tratamento com antibióticos.

Contraindicação do Retapamulina

A Retapamulina (substância ativa) em pomada é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a esse fármaco ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Retapamulina

Deve-se lavar as mãos antes e depois de aplicar a pomada.

A área tratada pode ser coberta com atadura ou gaze estéril conforme o desejo do médico ou do paciente.

Não se deve aplicar o medicamento nos olhos. O uso oftálmico da Retapamulina (substância ativa) não foi avaliado.

Não utilizar o medicamento em membranas mucosas. Não houve avaliação do uso da Retapamulina (substância ativa) sobre superfícies mucosas.

Não se deve ingerir o produto.

Posologia

Adultos, crianças e bebês a partir de 9 meses de idade

Deve-se aplicar uma camada fina de pomada na área afetada duas vezes ao dia por cinco dias. A área tratada pode ser coberta com uma atadura ou gaze estéril conforme o desejo do médico ou do paciente. O médico deve reavaliar a lesão, se desejado, caso o paciente não mostre uma resposta clínica no período de três ou quatro dias de tratamento.

A segurança e a eficácia da Retapamulina (substância ativa) não foram estabelecidas no tratamento de lesões traumáticas, com infecção secundária, de mais de 10 cm de extensão ou 100 cm de área de superfície, nem de impetigo primário que afete áreas de mais de 100 cm (ou que exceda 2% da área de superfície corporal de pacientes pediátricos).

Em caso de esquecimento de uma aplicação de Retapamulina (substância ativa), o paciente deve usar a pomada assim que se lembrar e aplicar a dose seguinte no horário normal.

Bebês com menos de 9 meses de idade

A segurança e a eficácia da Retapamulina (substância ativa) em pomada em pacientes pediátricos com menos de 9 meses de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário. Tendo em vista a baixa exposição sistêmica à Retapamulina (substância ativa) após a aplicação tópica, não se espera que a insuficiência renal resulte em exposição sistêmica clinicamente significativa.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário. Tendo em vista a baixa exposição sistêmica à Retapamulina (substância ativa) após a aplicação tópica, não se espera que a insuficiência hepática resulte em exposição sistêmica clinicamente significativa.

Reações Adversas do Retapamulina

Dados de estudos clínicos de grande porte serviram de base para determinar a frequência das reações adversas, usada para classificar esse tipo de reação. As frequências são definidas na tabela abaixo, incluindo-se relatos isolados.

  • Reações muito comuns >1/10;
  • Reações comuns >1/100 e <1/10;
  • Reações incomuns >1/1.000 e <1/100;
  • Reações raras >1/10.000 e <1/1.000;
  • Reações muito raras <1/10.000.

Dados de pesquisas clínicas

Reação comum (>1/100 e <1/10)

Irritação.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100)

Prurido, dor, eritema e dermatite de contato.

Dados pós-comercialização

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Frequência desconhecida

Irritação no local da aplicação (incluindo ardência)

Distúrbios no sistema Imunológico

Frequência desconhecida

Hipersensibilidade, incluindo angioedema.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Retapamulina

Não se conhece nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa em adultos.

Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas em crianças. Em crianças com menos de dois anos de idade, foi observado o aumento da exposição sistêmica de Retapamulina (substância ativa). Como inibidores da CYP3A4 podem também aumentar a exposição sistêmica de Retapamulina (substância ativa), é necessário ter cautela se inibidor(es) da CYP3A4 for(em) utilizado(s) concomitantemente com a Retapamulina (substância ativa) em crianças menores de 2 anos de idade.

Não se estudou o efeito da aplicação concomitante de Retapamulina (substância ativa) e de outros produtos tópicos sobre a mesma área da pele, portanto esse procedimento não é recomendável.

Precauções do Retapamulina

Caso ocorra sensibilização ou irritação local intensa com o uso de Retapamulina (substância ativa) pomada, o tratamento deve ser descontinuado, a pomada deve ser removida da área de aplicação e um tratamento alternativo apropriado para a infecção deve ser instituído.

Não use nos olhos. A Retapamulina (substância ativa) não foi avaliada para uso oftálmico.

Não use em membranas mucosas. A segurança e eficácia de Retapamulina (substância ativa) em membranas mucosas não foram avaliadas. Foi relatada a ocorrência de epistaxe após o uso de Altargo via intranasal.

Não ingira.

Assim como com outros agentes antibacterianos, o uso prolongado pode resultar em supercrescimento de microrganismos não-suscetíveis, incluindo fungos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum efeito prejudicial sobre essas atividades está previsto pela farmacologia ou perfil de reações adversas deste medicamento.

Medidas de higiene recomendadas

Lavar as mãos antes e depois de aplicar a pomada. A área tratada pode ser coberta com uma atadura ou gaze estéril conforme o desejo do médico ou do paciente.

Carcinogênese, Mutagênese e Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de longa duração com a carcinogênico.

Retapamulina (substância ativa) não mostrou nenhuma genotoxicidade in vitro para mutação de genes e/ou efeitos cromossômicos. Em um ensaio com linfoma de células de rato, em culturas de linfócitos de sangue periférico humano, ou quando avaliada para efeitos cromossômicos in vivo, em um teste com micronúcleos de ratos.

Não foi encontrada nenhuma evidência de redução da fertilidade em ratos machos ou fêmeas quando da administração de 50, 150 ou 450 mg/kg/dia de Retapamulina (substância ativa) por via oral.

Desenvolvimento embrio-fetal

Foram avaliados os efeitos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratas gestantes com administração de 50, 150 ou 450 mg/kg/dia por gavagem do sexto ao décimo sétimo dia pós-coito. A toxicidade materna (diminuição do ganho de peso e do consumo de alimentos) e de toxicidade no desenvolvimento (diminuição do peso corporal fetal e atraso na ossificação do esqueleto) foram evidenciados com doses ≥ 150 mg/kg/dia. Não houve tratamento relacionado às más formações observadas nos ratos fetais. Retapamulina (substância ativa) foi administrada a coelhas grávidas como uma infusão intravenosa contínua com doses de 2,4, 7,2 ou 24 mg/kg/dia a partir de 7o até o 19o dia de gestação. A toxicidade materna (redução do ganho de peso e do consumo de alimentos e os abortos) foi demonstrada em doses ≥ 7,2 mg/kg/dia (8 vezes superior a exposição humana sistêmica estimada (AUC; 238 ng.h / mL). Não houve tratamento relacionado aos efeitos observados no desenvolvimento embrio-fetal.

Gravidez e lactação

Não há experiência adequada sobre o uso de Retapamulina (substância ativa) na gravidez humana. Estudos em animais demonstraram efeitos menores sobre o crescimento fetal após administração oral. O fármaco não foi avaliado com relação aos efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal. Deve-se utilizar a Retapamulina (substância ativa) em pomada na gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais associados ao tratamento.

A segurança do uso de Retapamulina (substância ativa) durante a lactação não foi estabelecida.

Em estudos realizados com animais, não se demonstrou nenhum efeito relacionado ao tratamento com Retapamulina (substância ativa) em pomada sobre a fertilidade de machos nem de fêmeas.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Ação do Retapamulina

Resultados de eficácia

Estudos clínicos

Lesões traumáticas com infecção secundária

Em dois estudos clínicos randomizados (2:1), duplo-cegos e duplo-simulados (double-dummy), a eficácia da Retapamulina (substância ativa) em pomada tópica a 1%, aplicada duas vezes ao dia durante cinco dias, contra lesões cutâneas traumáticas com infecção secundária (como lacerações, ferimentos suturados e abrasões de até 10 cm de extensão ou 100 cm de área total) foi comparada à da cefalexina oral – nas doses de 500 mg duas vezes ao dia por dez dias para adultos e adolescentes e 12,5 mg/kg duas vezes ao dia para pacientes pediátricos com menos de 13 anos de idade. No total, 1.904 pacientes foram recrutados nesses dois estudos. O desfecho primário foi a resposta clínica da população que completou o tratamento (população estudada) sete a nove dias após o seu término.

No primeiro trabalho (Estudo 030A), a eficácia clínica foi de 88,7% (525/592) com a Retapamulina (substância ativa) e de 91,9% (239/260) com a cefalexina (IC de 95%: -7,4%-0,9% para a diferença entre tratamentos). No segundo trabalho (Estudo 030B), a eficácia clínica foi de 90,4% (488/540) com a Retapamulina (substância ativa) e de 92,0% (229/249) com a cefalexina (IC de 95%: -5,8%-2,6% para a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico no seguimento das populações estudadas foram: no primeiro estudo, de 87,1% (357/415) com a Retapamulina (substância ativa) e de 89,4% (158/193) com a cefalexina; no segundo estudo, de 91,7% (266/301) com a Retapamulina (substância ativa) e de 91,1% (134/156) com a cefalexina. Nesses estudos, a Retapamulina (substância ativa) tópica demonstrou não inferioridade em relação à cefalexina oral

Impetigo

A eficácia da Retapamulina (substância ativa) em pomada tópica, aplicada duas vezes ao dia durante cinco dias, no tratamento de impetigo primário (com lesões de até 100 cm de área total) foi avaliada em dois estudos clínicos. O estudo TOC103469 foi um estudo clínico randomizado (2:1), duplo-cego, comparativo com placebo (em pomada tópica). O TOC100224, foi um estudo clínico randomizado (2:1), cego do ponto de vista do observador e comparativo com fusidato de sódio (em pomada tópica) a 2%. Nos dois estudos clínicos, o desfecho primário foi a resposta clínica ao final do tratamento (dois dias pós-tratamento). No total, 727 pacientes foram recrutados nesses estudos.

No TOC103469, as taxas de eficácia clínica da população primária (população com intenção de tratamento, ITT) foram de 85,6% (119/139) com a Retapamulina (substância ativa) e de 52,1% (37/71) com placebo (IC de 95%: 20,5%-46,5% para a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico foram de 91,2% (104/114) com a Retapamulina (substância ativa) e de 50,9% (29/57) com placebo. Esse estudo demonstrou que a Retapamulina (substância ativa) tópica foi superior ao placebo em pomada.

No estudo TOC100224, as taxas de eficácia clínica da população primária (população estudada) foram de 99,1% (314/317) com a Retapamulina (substância ativa) e de 94,0% (141/150) com o fusidato de sódio em pomada (IC de 95%: 1,1%- 9,0% para a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico foram de 98,3% (250/263) com a Retapamulina (substância ativa) e de 93,9% (116/131) com o fusidato de sódio em pomada. Nesse estudo, a Retapamulina (substância ativa) tópica demonstrou não inferioridade em relação ao fusidato de sódio. 1, 2

Staphylococcus aureus resistente à meticilina

A experiência clínica no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é limitada. Nos estudos de lesões traumáticas com infecção secundária, demonstrou-se que a eficácia clínica contra algumas cepas de MRSA é mais baixa com a Retapamulina (substância ativa) do que com a cefalexina oral.

A Retapamulina (substância ativa) não deve ser utilizada para tratar infecções cuja causa conhecida ou suspeita seja o MRSA.

Pacientes pediátricos

Um total de 899 pacientes entre 9 meses e 17 anos de idade, 588 dos quais receberam pelo menos uma dose de Retapamulina (substância ativa) em pomada, foi incluído nos cinco estudos clínicos principais sobre dermatoses e lesões traumáticas com infecção secundária e impetigo primário. Não houve diferença de eficácia entre pacientes adultos e pediátricos.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Microbiologia Mecanismo de ação

A Retapamulina (substância ativa) é um derivado semissintético do composto pleuromutilina, isolado por meio de fermentação por Clitopilus passeckerianus.

A Retapamulina (substância ativa) inibe, de maneira seletiva, a síntese da proteína bacteriana interagindo com a subunidade 50S do ribossomo bacteriano, de forma diferente dos sítios de ligação de outros antibióticos que interagem com o ribossomo.

Os dados indicam que o sítio de ligação envolve a proteína L3 do ribossomo e está na região do sítio P do ribossomo e do centro da peptidil transferase. Em virtude da ligação a esse sítio, as pleuromutilinas inibem a transferência de peptidil, bloqueiam parcialmente as interações no sítio P, e impedem a formação normal das subunidades ativas do ribossomo 50S e, portanto, parecem inibir a síntese da proteína bacteriana por múltiplos mecanismos.

Devido a esse modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com Retapamulina (substância ativa) e outras classes de antibióticos é rara.

Efeitos farmacodinâmicos

A Retapamulina (substância ativa) mostrou-se ativa contra a maioria dos isolados de patógenos comuns da pele e de suas estruturas, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, tanto in vitro quanto em estudos clínicos. No entanto, a Retapamulina (substância ativa) é clinicamente menos eficaz contra algumas cepas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina.

O fármaco também demonstra atividade in vitro contra algumas bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbicas.

A Retapamulina (substância ativa) é predominantemente bacteriostática contra S. aureus e S. pyogenes. A concentração bactericida mínima (CBM) contra S. aureus e S. pyogenes foi de 512 a 1.024 vezes mais alta do que a concentração inibitória mínima (CIM).

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas sua significância clínica é desconhecida: a Retapamulina (substância ativa) é ativa contra a maioria dos isolados de Staphylococcus epidermidisStreptococcus agalactiaeStreptococcus viridans, Propionibacterium acnes, espécies de Peptostreptococcus, espécies de Prevotella, espécies de Fusobacterium e espécies de Porphyromonas.

Resistência

Devido a seu modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com Retapamulina (substância ativa) e outras classes de antibióticos é rara.

A redução da atividade in vitro das pleuromutilinas é mediada através de mutações da proteína L3 do ribossomo. A presença do transportador ABC vgaAv reduz a atividade in vitro da Retapamulina (substância ativa). A susceptibilidade a pleuromutilinas pode também ser afetada pelo Cfr rRNA metiltransferase, que confere resistência cruzada a fenicóis, lincosamidas e estreptogramina A no estafilococo.

A Retapamulina (substância ativa) demonstrou um baixo potencial de desenvolvimento de resistência in vitro. A CIM mais alta de Retapamulina (substância ativa) resultante da passagem serial de S. aureus e S. pyogenes na presença de concentrações inibitórias submínimas (sub-CIMs) de Retapamulina (substância ativa) foi de 2 μg/mL. Não se observou nenhum desenvolvimento de resistência durante o tratamento com Retapamulina (substância ativa) no programa de estudos clínicos do fármaco.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em um estudo feito com adultos sadios, a Retapamulina (substância ativa) em pomada a 1% foi aplicada diariamente na pele intacta e na pele ferida por abrasão sob oclusão por até sete dias. A exposição sistêmica após a aplicação tópica de Retapamulina (substância ativa) através da pele intacta foi muito baixa. A média geométrica do valor de Cmáx no plasma após a aplicação em uma área de 200 cm de pele lesionada por abrasão foi de 9,75 ng/mL no dia 1 e de 8,79 ng/mL no dia 7. A exposição sistêmica individual máxima (Cmáx) após aplicação tópica única de Retapamulina (substância ativa) em pomada a 1% em uma área de 200 cm de pele lesionada por abrasão foi de 22,1 ng/mL.

Obtiveram-se amostras de plasma de 516 pacientes adultos e pediátricos sob tratamento tópico com Retapamulina (substância ativa) duas vezes ao dia para o tratamento de lesões traumáticas com infecção secundária. A maioria das amostras (89%) ficou abaixo do limite de quantificação inferior (limite de quantificação inferior: 0,5 ng/mL). Das demais amostras que tinham concentrações mensuráveis (11%), a maioria (90%) apresentou concentrações de Retapamulina (substância ativa) inferiores a 2,5 ng/mL. A concentração máxima de Retapamulina (substância ativa) medida em adultos foi de 10,7 ng/mL, e em pacientes pediátricos (com idade entre 2-17 anos) foi de 18,5 ng/mL.

Crianças de até 2 anos de idade

Em um estudo pediátrico em que avaliou-se a farmacocinética de Retapamulina (substância ativa) em uso tópico, amostras de plasma foram obtidas de pacientes com idade entre 2 meses a 2 anos de idade. 46% das amostras apresentaram concentrações mensuráveis de Retapamulina (substância ativa) (entre 0,52 a 177.3 ng/mL), com a maioria (75%) apresentando concentrações <5,0 ng/mL.

2 a 9 meses de idade

Concentrações plasmáticas de Retapamulina (substância ativa) foram mensuráveis em 69% dos pacientes (n=20). Quatro amostras neste grupo (26,9 , 80,3 , 174,3 , e 177,3 ng/mL) tiveram a concentração mais alta que a maior concentração de Retapamulina (substância ativa) vista em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). A Retapamulina (substância ativa) não é indicada para pacientes pediátricos com menos de 9 meses de idade.

9 meses a 2 anos de idade

Concentrações plasmáticas de Retapamulina (substância ativa) foram mensuráveis em 32% dos pacientes (n=16). Uma amostra neste grupo (95,1 ng/mL) apresentou a concentração mais alta que a maior concentração de Retapamulina (substância ativa) vista em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). (ver o item Interações Medicamentosas)

Coadministração com cetoconazol

A coadministração de cetoconazol oral 200 mg duas vezes ao dia aumentou a ASC(0-24) média e a Cmáx em 81% após aplicação tópica de Retapamulina (substância ativa) em pomada a 1% sobre a pele, lesionada por abrasão, de homens adultos sadios. Co-administração de Retapamulina (substância ativa) e inibidores da CYP3A4 como cetoconazol não foi estudada em crianças. Devido à baixa exposição sistêmica após aplicação tópica em pacientes adultos e pediátricos com 2 ou mais anos de idade, ajustes de dose de Retapamulina (substância ativa) são desnecessários nestes pacientes quando o fármaco é coadministrado com inibidores de CYP3A4.

Distribuição

A distribuição da Retapamulina (substância ativa) pelos tecidos não foi investigada em seres humanos.
A Retapamulina (substância ativa) mostra ligação de aproximadamente 94% com as proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

Investigou-se o metabolismo da Retapamulina (substância ativa) em seres humanos usando-se apenas metodologias não quantitativas. Dois metabólitos monoxigenados secundários foram detectados no plasma de indivíduos sadios. Encontraram-se, na urina, dois metabólitos N-desmetilados e numerosos produtos da monoxigenação, bem como produtos de oxidação adicionais.

Em estudos sobre hepatócitos humanos in vitro, as principais vias de metabolismo foram a monoxigenação e a dioxigenação. A principal enzima responsável pelo metabolismo da Retapamulina (substância ativa) em microssomas hepáticos humanos é a CYP3A4. Foram geradas, na pele humana recém-excisada, quantidades muito baixas de três metabólitos monoxigenados.

Eliminação

Não há dados sobre a eliminação da Retapamulina (substância ativa) em seres humanos.



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