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 INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO


RIOCIGUATE


Para que serve o Riociguate

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC, Grupo 4 da OMS)

Este medicamento é indicado para tratamento de pacientes adultos com:

  • HPTEC inoperável;
  • HPTEC persistente ou recorrente após tratamento cirúrgico para melhorar a capacidade para o exercício e a classe funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS).

Estudos clínicos para estabelecer eficácia incluíram predominantemente pacientes em classe funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS) II - III.

Contraindicação do Riociguate

Riociguate (substância ativa) é contraindicado durante a gravidez.

A coadministração de Riociguate (substância ativa) com nitratos ou doadores de óxido nítrico (como amil nitrato) em qualquer forma é contraindicada.

A coadministração de riociguate com inibidores de PDE-5 (como a sildenafila, tadalafila, vardenafila) é contraindicada. (veja item “Interações Medicamentosas”).

Riociguate (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII).

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Como usar o Riociguate

Método de administração

Uso oral

Regime de Dose

O tratamento deve apenas ser iniciado e monitorado por um médico/profissional de saúde com experiência no tratamento de HPTEC.

Posologia

Adultos

Tratamento inicial

A dose inicial recomendada é 1,0 mg, três vezes ao dia por 2 semanas. Os comprimidos devem ser ingeridos três vezes ao dia, cerca de 6 a 8 horas, com ou sem alimentos.

A dose deve ser aumentada em intervalos de 2 semanas em 0,5 mg até no máximo 2,5 mg, três vezes ao dia, caso a pressão sanguínea sistólica seja ≥ 95 mmHg e o paciente não tenha sinais ou sintomas de hipotensão. Se a pressão sanguínea sistólica cair abaixo de 95 mmHg a dose deve ser mantida, desde que o paciente não apresente quaisquer sinais ou sintomas de hipotensão.

Se, a qualquer momento, durante a fase de titulação, a pressão sanguínea sistólica diminuir abaixo de 95 mmHg, e o paciente mostrar sinais ou sintomas de hipotensão, a dose atual deve ser reduzida em 0,5 mg, três vezes ao dia.

Dose de manutenção

A dose individual estabelecida deve ser mantida a menos que ocorram sinais e sintomas de hipotensão. A dose diária total máxima de Riociguate (substância ativa) é 7,5 mg. Se a dose for esquecida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose, conforme planejado.

Se não for tolerada, a redução da dose pode ser considerada a qualquer momento.

Descontinuação do tratamento

Caso o tratamento seja interrompido por 3 dias ou mais, reiniciar o tratamento com 1 mg, três vezes ao dia por 2 semanas, e continuar o tratamento com o regime de titulação de dose descrito acima.

Informações adicionais para populações especiais

A titulação individual da dose no início do tratamento permite ajustar a dose às necessidades do paciente.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia dRiociguate (substância ativa) ainda não foram avaliadas em pacientes abaixo de 18 anos. Não há dados disponíveis. Portanto, não é recomendado o uso dRiociguate (substância ativa) em pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Em idosos (≥ 65 anos) deve-se ter cuidado especial durante a titulação da dose individual.

Pacientes com disfunção hepática

Pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A) têm concentrações plasmáticas similares de riociguate quando comparados a controles saudáveis.

Pacientes com disfunção hepática moderada (Child Pugh B) mostraram uma maior exposição à Riociguate (substância ativa). Deve-se ter cuidado especial durante a titulação da dose individual.

Pacientes com disfunção hepática grave (Child Pugh C) não foram estudados e, portanto, não é recomendado o uso de Riociguate (substância ativa) nesses pacientes.

Pacientes com disfunção renal

Pacientes com disfunção renal leve, moderada ou grave (depuração de creatinina 80-15 mL/min) mostraram uma maior exposição à Riociguate (substância ativa).

Deve-se ter cuidado especial durante a titulação da dose individual.

Pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min ou em diálise não foram estudados e, portanto, não é recomendado o uso dRiociguate (substância ativa) nesses pacientes.

Fumantes

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar. As concentrações plasmáticas de riociguate em fumantes são reduzidas quando comparadas aos não-fumantes. O ajuste de dose do riociguate pode ser necessário nos pacientes que pararam ou começaram a fumar durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

 

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O riociguate é um estimulante da guanilato ciclase solúvel (GCs), uma enzima do sistema cardiopulmonar e receptor do óxido nítrico (NO).

Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a síntese da molécula sinalizadora guanosina monofosfato cíclico (GMPc). A GMPc intracelular desempenha uma importante função na regulação dos processos que influenciam no tônus vascular, proliferação, fibrose e inflamação.

A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial, deficiência na síntese de óxido nítrico e estimulação insuficiente da via NO-GMPc-GCs.

O riociguate tem dois mecanismos de ação. Este sensibiliza a GCs ao NO endógeno estabilizando a ligação NO-GCs. E também estimula diretamente a GCs através de um sítio de ligação diferente, independentemente do NO. O riociguate restaura a via NO-GCs-GMPc e leva ao aumento da geração de GMPc.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de riociguate é alta (94%). O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (Cmax) aparecendo 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido.

A ingestão com alimentos não interfere na área sob a curva (ASC) do riociguate. A Cmax foi reduzida a uma menor extensão (35% menor). Isto não é considerado clinicamente relevante. Portanto, o riociguate pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação à proteína plasmática em humanos é alta, de aproximadamente 95%, com a albumina sérica, sendo a α1-glicoproteína ácida o principal componente ligante.
O volume de distribuição é moderado com volume de distribuição no estado de equilíbrio de aproximadamente 30 L.

Metabolismo / Biotransformação

A N-desmetilação, catalisada pelos CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 3A5 e CYP 2J2, é a principal via de biotransformação do riociguate levando ao seu principal metabólito ativo circulante (atividade farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguate) o qual é adicionalmente metabolizado ao N-glicuronídeo farmacologicamente inativo.

O CYP1A1 catalisa a formação do principal metabólito do riociguate no fígado e pulmões e é conhecido por ser induzido por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo, presentes na fumaça do cigarro.

Eliminação / Excreção

O riociguate total (componente de origem e metabolitos) é excretado por via renal (33-45%) e biliar/fecal (48-59%). Aproximadamente 4 a 19% da dose administrada foi excretada como riociguate inalterado pelos rins. Aproximadamente 9-44% da dose administrada foi encontrada como riociguate inalterado nas fezes.

Com base em dados in vitro, o riociguate e seus principais metabólitos são substratos de proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama).

Com uma depuração sistêmica de cerca de 3-6 L/h, o riociguate pode ser classificado como uma substância de baixa depuração. A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos sadios e de cerca de 12 horas nos pacientes.

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética de riociguate é linear de 0,5 a 2,5 mg.

A variabilidade interindividual (CV%) da exposição ao riociguate (ASC) para todas as doses é de aproximadamente 60%.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes jovens, sendo os valores médios de ASC aproximadamente 40% mais elevados em idosos, principalmente devido à reduzida depuração total (aparente) e renal.

Pacientes com disfunção hepática

Não há alteração clinicamente relevante na exposição em indivíduos cirróticos com disfunção hepática leve (classificada como Child Pugh A).

Em indivíduos cirróticos com disfunção hepática moderada (classificada como Child Pugh B), a ASC média para riociguate foi aumentada em 50-70% quando comparada ao controle sadio.

Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (classificada como Child Pugh C), portanto o uso deste medicamento (riociguate) não é recomendado nesses pacientes.

Pacientes com disfunção renal

No geral, os valores médios de exposição normalizada de peso e dose para riociguate foram mais elevados em indivíduos com distúrbio renal comparados com indivíduos com função renal normal. Valores correspondentes para o metabólito principal foram mais elevados em indivíduos com disfunção renal quando comparados a indivíduos sadios.

Em indivíduos com disfunção renal leve (depuração de creatinina 80-50 mL/min), moderada (depuração de creatinina < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina <30 mL/min), as concentrações plasmáticas do riociguate (ASC) foram aumentadas em 43%, 104% ou 44%, respectivamente .

Não há dados em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise.

Devido à alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não se espera que este seja dialisável.

Categorias de sexo, diferenças interétnicas, peso

Dados de farmacocinética não mostram diferenças relevantes devido ao sexo/gênero, etnia ou peso na exposição ao riociguate.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

Há uma relação direta entre a concentração plasmática de riociguate e os parâmetros hemodinâmicos como a resistência vascular pulmonar e sistêmica, pressão sanguínea sistólica e débito cardíaco.

O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (Cmax) em 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido. O tempo para início de ação, medido como efeito sobre os parâmetro hemodinâmicos, é 1 a 1,5 horas.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não-clínicos não revelaram risco específico para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade.

Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram principalmente devido à atividade farmacodinâmica aumentada do riociguate (hemodinâmica e efeitos relaxantes do músculo liso).

Em ratos adolescentes, de crescimento rápido, foram observados efeitos na formação dos ossos (ou seja, um aumento na massa óssea total). Nenhum desses efeitos foi observado após a administração de riociguate em ratos adultos.

Em ratos, não foram observados efeitos na fertilidade de machos e fêmeas.

Estudos de desenvolvimento de toxicidade em ratos e coelhos mostraram toxicidade reprodutiva do riociguate. Em ratos, foi observada uma taxa aumentada de malformação cardíaca bem como uma reduzida taxa de gestação devido à reabsorção precoce na exposição sistêmica materna de 8,1 vezes a exposição humana (ASC não ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia).

Em coelhos, a partir de uma exposição sistêmica de 3,8 vezes a exposição humana (ASCnão ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia) foram observados aborto e toxicidade fetal.

Em ratos, com uma exposição sistêmica correspondente a até 7 vezes a exposição humana, este medicamento (riociguate) mostrou-se não-carcinogênico.

Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com níveis de exposição muito próximos à exposição terapêutica em humanos, foram observadas motilidade gastrintestinal comprometida, disbiose e inflamação crônica seguida por degeneração da mucosa e hiperplasia reativa bem como por um aumento estatisticamente não significativo em tumores intestinais.

Esta sequência de eventos é uma reação típica em camundongos a estímulos tipo inflamação ou degeneração, portanto esses tumores não são considerados relevantes para humanos.



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